Мутационный спектр гена SERPING1 у пациентов с врожденным ангионевротическим отеком

Врожденный ангионевротический отек (ВАО) представляет собой редкое генетическое заболевание, в основе первого и второго типов которого лежат мутации в гене SERPING1, кодирующем С1-ингибитор. Первый тип ВАО является количественным дефицитом C1-INH, второй тип – функциональным дефицитом C1-INH. Структурные аномалии гена SERPING1 у пациентов с ВАО очень гетерогенны. Распространенность ВАО первого и второго типов в мире составляет 1 случай на 10 000–50 000 населения и не зависит от расовых или половых различий. ВАО третьего типа встречается еще реже и, в отличие от первого и второго типов, не связан с уровнями С1-ингибитора.

Цель данного исследования – оценить спектр генетических нарушений, лежащих в основе ВАО, и определить их носительство у симптомных родственников в семье и у всех сиблингов даже без клинической манифестации ВАО.

В результате нашего исследования у 45 пациентов (64,44% женщин, 35,56% мужчин) из 19 неродственных семей на основании выявленной мутации в гене SERPING1 был подтвержден диагноз ВАО. У двух пациентов из одной семьи была выявлена миссенс-мутация, приводящая к формированию ВАО второго типа. Остальные обнаруженные мутации способствовали формированию ВАО первого типа (n = 43). В зависимости от типа мутации распределились следующим образом: дефекты в сплайс-сайтах – 37,7%, миссенс-мутации – 33,3, сдвиг рамки считывания из-за небольших делеций – 17,8, крупные делеции – 6,7, нонсенс-мутации – 4,5%. Мутации de novo выявлены у 8 (17,78%) пациентов, т. е. их семейный анамнез не был отягощен. Шести пациентам на основании характерной для их семьи мутации еще на досимптомной стадии был поставлен диагноз «врожденный ангионевротический отек». Кроме того, нами обнаружено 9 мутаций (ранее не описанных в литературе), которые приводят к формированию ВАО. Разнообразие выявленных мутаций подчеркивает гетерогенность дефицита С1-INH.

1. Classification, diagnosis, and approach to treatment for angioedema: consensus report from the Hereditary Angioedema International Working Group / M. Cicardi [et al.] // Allergy. – 2014. – Vol. 69, N 5. – P. 602–616. https://doi.org/10.1111/all.12380

2. Ferkas, H. Pathophysiology and clinic of primary angioedema with normal C1 inhibitor / H. Ferkas, A. Grumach, M. Riedl // Primary angioedema with normal C1 inhibitor What is new? (October 3–5, 2018). – Gazzada Schianno, Italy, 2018. – P. 26–37.

3. Углова, Т. А. Первичный иммунодефицит: pуководство для врачей и пациентов / Т. А. Углова. – Минск : Наша Идея, 2018. – 161 с.

4. The Human Gene Mutation Database at the Institute of Medical Genetics in Cardiff [Electronic resource]. – Mode of access : http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php. – Date of access : 03.10.2018.

5. Agostoni, A. Inherited C1 inhibitor deficiency / A. Agostoni // Complement Inflamm. – 1989. – Vol. 6. – P. 112–118.

6. Ensembl genome browser 95 [Electronic resource]. – Mode of access : http://www.ensembl.org/index.html. – Date of access : 05.04.2019.

7. Protein structure analysis of mutations causing inheritable diseases. An e-Science approach with life scientist friendly interfaces / H. Venselaar [et al.] // BMC Bioinformatics. – 2010. – Vol. 11, N 1. – P. 1–10. https://doi.org/10.1186/1471-2105-11-548

8. Anastasios E. Germenis. Genotyping C1-INH defciency patients: methods, pitfalls and biases // Allergy, Asthma Clin. Immunol. – 2017. – 13 (Suppl. 2). – P. 4. https://doi.org/10.1186/s13223-017-0198-5