vestimИзвестия Национальной академии наук Беларуси. Серия медицинских наукProceedings of the National Academy of Sciences of Belarus, Medical series1814-60232524-2350The Republican Unitary Enterprise Publishing House "Belaruskaya Navuka"10.29235/1814-6023-2019-16-3-349-356vestim-513Research ArticleКЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МЕДИЦИНАCLINICAL AND EXPERIMENTAL MEDICINEМутационный спектр гена SERPING1 у пациентов с врожденным ангионевротическим отекомMutational spectrum of the SERPING1 gene in patients with hereditary angioedemaГурьяноваИ. Е.GuryanovaI. E.

Гурьянова Ирина Евгеньевна – науч. сотрудник

ул. Фрунзенская, 43, 223053, Минский р-н, д. Боровляны

Irina E. Guryanova – Researcher

43, Frunzenskaya Str., v. Borovliany, 223053, Minsk Region

guryanovairina1985@gmail.comПоляковаЕ. А.PaliakovaK. A.

Полякова Екатерина Александровна – мл. науч. сотрудник

ул. Фрунзенская, 43, 223053, Минский р-н, д. Боровляны

Katsiaryna A. Paliakova – Junior researcher

43, Frunzenskaya Str., v. Borovliany, 223053, Minsk Region

polyakovakat86@gmail.comБелевцевМ. В.BelevtsevM. V.

Белевцев Михаил Владимирович – канд. биол. наук, доцент, зам. директора по науке

ул. Фрунзенская, 43, 223053, Минский р-н, д. Боровляны

Mikhail V. Belevtsev – Ph. D. (Biol.), Assistant Professor, Head of Research Department

43, Frunzenskaya Str., v. Borovliany, 223053, Minsk Region

belevtcev_m@mail.ruАлейниковаО. В.AleynikovaO. V.

Алейникова Ольга Витальевна – член-корреспондент, д-р мед. наук, профессор

ул. Фрунзенская, 43, 223053, Минский р-н, д. Боровляны

Olga V. Aleynikova – Corresponding Member, D. Sc. (Med.), Professor

43, Frunzenskaya Str., v. Borovliany, 223053, Minsk Region

aleinikova2004@mail.ruРеспубликанский научно-практический центр детской онкологии, гематологии и иммунологииBelarusian Research Center for Pediatric Oncology, Hematology and Immunology201916092019163349356Copyright © Гурьянова И.Е., Полякова Е.А., Белевцев М.В., Алейникова О.В., 20192019Гурьянова И.Е., Полякова Е.А., Белевцев М.В., Алейникова О.В.Guryanova I.E., Paliakova K.A., Belevtsev M.V., Aleynikova O.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vestimed.belnauka.by/jour/article/view/513

Врожденный ангионевротический отек (ВАО) представляет собой редкое генетическое заболевание, в основе первого и второго типов которого лежат мутации в гене SERPING1, кодирующем С1-ингибитор. Первый тип ВАО является количественным дефицитом C1-INH, второй тип – функциональным дефицитом C1-INH. Структурные аномалии гена SERPING1 у пациентов с ВАО очень гетерогенны. Распространенность ВАО первого и второго типов в мире составляет 1 случай на 10 000–50 000 населения и не зависит от расовых или половых различий. ВАО третьего типа встречается еще реже и, в отличие от первого и второго типов, не связан с уровнями С1-ингибитора.

Цель данного исследования – оценить спектр генетических нарушений, лежащих в основе ВАО, и определить их носительство у симптомных родственников в семье и у всех сиблингов даже без клинической манифестации ВАО.

В результате нашего исследования у 45 пациентов (64,44% женщин, 35,56% мужчин) из 19 неродственных семей на основании выявленной мутации в гене SERPING1 был подтвержден диагноз ВАО. У двух пациентов из одной семьи была выявлена миссенс-мутация, приводящая к формированию ВАО второго типа. Остальные обнаруженные мутации способствовали формированию ВАО первого типа (n = 43). В зависимости от типа мутации распределились следующим образом: дефекты в сплайс-сайтах – 37,7%, миссенс-мутации – 33,3, сдвиг рамки считывания из-за небольших делеций – 17,8, крупные делеции – 6,7, нонсенс-мутации – 4,5%. Мутации de novo выявлены у 8 (17,78%) пациентов, т. е. их семейный анамнез не был отягощен. Шести пациентам на основании характерной для их семьи мутации еще на досимптомной стадии был поставлен диагноз «врожденный ангионевротический отек». Кроме того, нами обнаружено 9 мутаций (ранее не описанных в литературе), которые приводят к формированию ВАО. Разнообразие выявленных мутаций подчеркивает гетерогенность дефицита С1-INH.

Hereditary angioedema due to the C1-inhibitor deficiency (Type I) or the dysfunction (Type II) is a rare genetic condition characterized by recurrent episodes of edema with an estimated frequency of 1:10 000 and 1:50 000 in the global population without racial or gender differences. HAE Type III is even less common, and unlike Types I and II, it does not appear to be connected with the levels of the C1-inhibitor. For 45 patients (64.44% female; 35.56% male) from 19 unrelated families C1-INH-HAE was confirmed. A series of 19 different mutations in the SERPING1 gene was identified: 17 splicing (37.7%), 15 missense (33.3%), 8 frameshift (17.8%), 3 large del (6.7%), 2 nonsense (4.5%) mutations were found. De novo mutations were detected in 8 patients (17.78%). For 6 patients, the HAE diagnosis was determined at the pre-symptom stage. 9 C1NH mutations had not been previously described. The number of different mutations identified highlights the heterogeneity of the C1 inhibitor deficiency.

врожденный ангионевротический отекновые мутациидефицит С1-ингибитораангионевротический отекHereditary angioedema novel mutations C1 inhibitor deficiency angioedemaРабота выполнена при финансовой поддержке Белорусского республиканского фонда фундаментальных исследований (грант № М18М-004 от 30 мая 2018 г.).This work was supported by the Belarusian Republican Foundation for Fundamental Research (Grant no. M18M-004 of May 30, 2018).ReferencesClassification, diagnosis, and approach to treatment for angioedema: consensus report from the Hereditary Angioedema International Working Group / M. Cicardi [et al.] // Allergy. – 2014. – Vol. 69, N 5. – P. 602–616. https://doi.org/10.1111/all.12380Cicardi M., Aberer W., Banerji A., Bas M., Bernstein J. A., Bork K. [et al.]. Classification, diagnosis, and approach to treatment for angioedema: consensus report from the Hereditary Angioedema International Working Group. Allergy, 2014, vol. 69, no. 5, pp. 602–616. https://doi.org/10.1111/all.12380Ferkas, H. Pathophysiology and clinic of primary angioedema with normal C1 inhibitor / H. Ferkas, A. Grumach, M. Riedl // Primary angioedema with normal C1 inhibitor What is new? (October 3–5, 2018). – Gazzada Schianno, Italy, 2018. – P. 26–37.Ferkas H., Grumach A., Riedl M. Pathophysiology and clinic of primary angioedema with normal C1 inhibitor. Primary angioedema with normal C1 inhibitor What is new? (October 3–5, 2018). Gazzada Schianno, Italy, 2018, pp. 26–37.Углова, Т. А. Первичный иммунодефицит: pуководство для врачей и пациентов / Т. А. Углова. – Минск : Наша Идея, 2018. – 161 с.Uglova Т. А. Primary immunodeficiency disease: a guide for doctors and patients. Minsk, Nasha Ideya Publ., 2018, 161 p. (in Russian).The Human Gene Mutation Database at the Institute of Medical Genetics in Cardiff [Electronic resource]. – Mode of access : http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php. – Date of access : 03.10.2018.The Human Gene Mutation Database at the Institute of Medical Genetics in Cardiff. Available at: http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php (accessed 03.10.2018).Agostoni, A. Inherited C1 inhibitor deficiency / A. Agostoni // Complement Inflamm. – 1989. – Vol. 6. – P. 112–118.Agostoni A. Inherited C1 inhibitor deficiency. Complement Inflamm, 1989, vol. 6, pp. 112–118.Ensembl genome browser 95 [Electronic resource]. – Mode of access : http://www.ensembl.org/index.html. – Date of access : 05.04.2019.Ensembl genome browser 95. Available at: http://www.ensembl.org/index.html (accessed 05.04.2019).Protein structure analysis of mutations causing inheritable diseases. An e-Science approach with life scientist friendly interfaces / H. Venselaar [et al.] // BMC Bioinformatics. – 2010. – Vol. 11, N 1. – P. 1–10. https://doi.org/10.1186/1471-2105-11-548Venselaar H., Te Beek T. A. H., Kuipers R. K. P., Hekkelman M. L., Vriend G. Protein structure analysis of mutations causing inheritable diseases. An e-Science approach with life scientist friendly interfaces. BMC Bioinformatics, 2010, vol. 11, no. 1, pp. 1–10. https://doi.org/10.1186/1471-2105-11-548Anastasios E. Germenis. Genotyping C1-INH defciency patients: methods, pitfalls and biases // Allergy, Asthma Clin. Immunol. – 2017. – 13 (Suppl. 2). – P. 4. https://doi.org/10.1186/s13223-017-0198-5Anastasios E. Germenis. Genotyping C1-INH defciency patients: methods, pitfalls and biases. Allergy, Asthma & Clinical Immunology, 2017, 13 (Suppl. 2). – P. 4. https://doi.org/10.1186/s13223-017-0198-5

The authors declare that there are no conflicts of interest present.