О значимости монооксида азота, активности аргиназы и детоксикационной функции печени в механизме антипиретического действия мочевины в условиях эндотоксиновой лихорадки

Известна значимость мочевины в процессах жизнедеятельности в норме и патологии. В частности, нами было установлено, что повышение уровня мочевины в крови препятствует развитию лихорадочной реакции. Однако механизм антипиретического действия мочевины не был выяснен.

Целью исследования было выяснение значимости монооксида азота, активности аргиназы и детоксикационной функции печени в механизме антипиретического действия мочевины в условиях эндотоксиновой лихорадки.

В опытах на крысах и кроликах установлено, что уровень мочевины в крови, влияя на активность аргиназы, L-аргинин-NO системы и процессов детоксикации в печени, имеет важное значение для формирования температуры тела при системной бактериальной эндотоксинемии. Действие в организме бактериального эндотоксина, наряду с повышением температуры тела, приводит к повышению активности аргиназы и детоксикационной функции печени, уровня мочевины, NO₃^– /NO₂^–, а также к снижению концентрации аргинина в плазме крови животных. Внутрибрюшинное введение мочевины крысам или в кровоток кроликам в дозе 3,0 г/кг оказывает антипиретический эффект и приводит к снижению активности аргиназы и детоксикационной печени, содержания аргинина и повышению уровня NO₃^–/NO₂^– в плазме крови.

Результаты исследования дают основание полагать, что активность аргиназы и детоксикационной функции печени, взаимодействие L-аргинин-NO системы с циклом мочевины, определяя уровень мочевины и NO в крови и тканях, играют важную роль в механизме эндогенного антипиреза. В механизмах антипиретического действия мочевины в условиях эндотоксиновой лихорадки важное значение имеет повышение активности L-аргинин-NO системы и утечка L-аргинина из цикла мочевины в цикл NO.

Полученные данные расширяют представления о патогенезе лихорадочных состояний и о механизмах эндогенного антипиреза.

1. Гершенович, З. С. Мочевина в живых организмах / З. С. Гершенович, А. А. Кричевская, А. И. Лукаш; под ред. З. Г. Бронивицкой. – Ростов н/Д: Изд-во Ростов. гос. ун-та. – 1970. – 83 с.

2. Шугалей, В. С. Содержание мочевины и активность аргиназы в органах крыс при акклимации к холоду / В. С. Шугалей, Л. С. Козина // Физиологический журнал СССР имени И. М. Сеченова. – 1977. – Т. 63, № 8. – С. 1199–1202.

3. О значимости аргиназы печени, монооксида азота и мочевины крови в регуляции температуры тела при эндотоксиновой лихорадке / А. Ф. Висмонт, С. А. Жадан, Д. М. Писарик, Ф. И. Висмонт // БГМУ в авангарде медицинской науки и практики: рецензир. ежегод. сб. науч. тр. / М-во здравоохранения Респ. Беларусь, Бел. гос. мед. ун-т; редкол.: С. П. Рубникович, В. А. Филонюк. – Мн., 2021. – Вып. 11. – С. 433–438.

4. Lerzynski, G. In hepatocytes the regulation of NOS-2 activity at physiological L-arginine levels suggests a close link to the urea cycle / G. Lerzynski, Ch. V. Suschek, V. Kolb-Bachoten // Nitric Oxide. – 2006. – Vol. 14, N 4. – P. 300–308. https://doi.org/10.1016/j.niox.2005.11.009

5. Clinical Consequences of Urea Cycle Enzyme Deficiencies and Potential links to Arginine and Nitric Oxide Metabolism / F. Scaglia, N. Brunetti-Pierri, S. Kleppe [et al.] // The Journal of Nutrition. – 2004. – Vol. 134, N 10, Suppl. – P. 2775S– 2782S. https://doi.org/10.1093/jn/134.10.2775s

6. Gerstberger, R. Nitric Oxide and Body Temperature Control / R. Gerstberger // American Physiological Society. – 1999. – Vol. 14, N 1. – P. 30–36. https://doi.org/10.1152/physiologyonline.1999.14.1.30

7. Степанова, Н. А. О роли монооксида азота в регуляции функции щитовидной железы, детоксикационной функции печени и температуры тела при эндотоксиновой лихорадке / Н. А. Степанова, Ф. И. Висмонт // Весці Нацыянальнай акадэміі навук Беларусi. Серыя біялагічных навук. – 2003. – № 1. – С. 36–41.

8. Gourine, A. V. Pharmacological evidence that nitric oxide can act as an endogenous antipyretic factor in endotoxininduced fever in rabbits / A. V. Gourine // General Pharmacology: The Vascular System. – 1995. – Vol. 26, N 4. – P. 835–841. https://doi.org/10.1016/0306-3623(94)00240-n

9. Getz, G. S. Arginine/Arginase NO NO NO / G. S. Gets, C. A. Reardom // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. – 2006. – Vol. 26, N 2. – P. 237–240. https://doi.org/10.1161/01.atv.0000202014.54609.9d

10. Morris, S. M. Arginine Metabolism: Boundaries of Our Knowledge / S. M. Morris // The Journal of Nutrition. – 2007. – Vol. 137, N 6. – P. 1602S–1609S. https://doi.org/10.1093/jn/137.6.1602s

11. Durante, W. Arginase: a critical regulator of nitric oxide synthesis and vascular function / W. Durante, F. K. Johnson, R. A. Johnson // Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. – 2007. – Vol. 34, N 9. – P. 906–911. https://doi.org/10.1111/j.1440-1681.2007.04638.x

12. Висмонт, А. Ф. Об участии мочевины и аргиназы печени в процессах терморегуляции при эндотоксиновой лихорадке / А. Ф. Висмонт, Л. М. Лобанок // Весці Нацыянальнай акадэміі навук Беларусі. Серыя медыцынскіх навук. – 2010. – № 4. – С. 20–24.

13. Активность аргиназы и протеолитические процессы в мозге и печени крыс в ходе акклимации к холоду / В. С. Шугалей [и др.] // Украинский биохимический журнал. – 1981. – Т. 53, № 5. – С. 110–113.

14. Абдуллаев, Р. А. Активность аргиназы мозга и печени при гипотермии / Р. А. Абдуллаев, Э. З. Эмирбеков // Украинский биохимический журнал. – 1991. – Т. 63, № 2. – С. 108–111.

15. Висмонт, А. Ф. Об участии монооксида азота в механизме антипиретического действия мочевины в условиях эндотоксиновой лихорадки / А. Ф. Висмонт, Ф. И. Висмонт // Кислород и свободные радикалы: материалы Респ. науч.-практ. конф., Гродно, 14–15 мая 2014 г. / Гродн. гос. мед. ун-т; под. ред. В. В. Зинчука. – Гродно, 2014. – С. 24–26.

16. Nitrite and nitrate determinations in plasma: a critical evaluation / H. Moshage, B. Kok, J. R. Huizenga, P. L. Jansen // Clinical Chemistry. – 1995. – Vol. 41, N 6. – P. 892–896. https://doi.org/10.1093/clinchem/41.6.892

17. Камышников, В. С. Справочник по клинико-биохимическим исследованиям и лабораторной диагностике / В. С. Камышников. – 2-е изд., перераб. и доп. – М.: МЕДпресс-информ, 2004. – 911 с.

18. Geyer, J. W. Rapid method for determination of arginase activity in tissue homogenates / J. W. Geyer, D. Dabich // Analytical Biochemistry. – 1971. – Vol. 39, N 2. – Р. 412–417. https://doi.org/10.1016/0003-2697(71)90431-3

19. Парк, Д. В. Биохимия чужеродных соединений / Д. В. Парк. – М.: Медицина, 1973. – 287 с.

20. Scibior, D. Arginine – metabolism and functions in the human organism / D. Scibior, H. Czeczot // Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej. – 2004. – Vol. 58. – P. 321–332.

21. Дмитренко, Н. П. Аргинин: Биологическое действие, влияние на синтез оксида азота / Н. П. Дмитренко, Т. О. Кишко, С. Г. Шандренко // Український хіміотерапевтичний журнал. – 2008. – № 1–2. – С. 137–141.

22. Boucher, J. L. Nitric oxide biosynthesis, nitric oxide synthase inhibitors and arginase competition for L-arginine utilization / J. L. Boucher C. Moali, J. P. Tenu // Cellular and Molecular Life Sciences. – 1999. – Vol. 55, N 1. – P. 1015–1028. https://doi.org/10.1007/s000180050352

23. Carvajal, N. Kinetics of inhibition of rat liver and kidney arginase by proline and branched chain amino acids / N. Carvajal, S. D. Cederbaum // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Protein Structure and Molecular Enzymology. – 1986. – Vol. 870, N 2. – P. 181–184. https://doi.org/10.1016/0167-4838(86)90219-0

24. Treatment with the arginase inhibitor Nω-hydroxy-nor-L-arginine improves vascular function and lowers blood pressure in adult spontaneously hypertensive rat / T. Bagnost, A. Berthelot, M. Bouhaddi [et al.] // Journal of Hypertension. – 2008. – Vol. 26, N 6. – P. 1110–1118. https://doi.org/10.1097/hjh.0b013e3282fcc357

25. Characterization of three inhibitors of endothelial nitric oxide syntase in vitro and in vivo / D. D. Rees, R. M. J. Palmer, R. Schulz [et al.] // British Journal of Pharmacology. – 1990. – Vol. 101, N 3. – P. 746–752. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.1990.tb14151.x

26. Wu, Ch.-Ch. Comparison of the effects of aminoguanidine and Nω-nitro-L-arginine methyl ester on the multiple organ dysfunction caused by endotoxaemia in the rat / C. C. Wu, H. Ruetten, Ch. Thiemermann // European Journal of Pharmacology. – 1996. – Vol. 300, N 1–2. – P. 99–104. https://doi.org/10.1016/0014-2999(95)00877-2

27. Зинчук, В. В. Об участии L-аргинин-NO пути в регуляции кислородтранспортной функции крови и поддержании прооксидантно-антиоксидантного равновесия в организме при перегревании и пирогеналовой лихорадке / В. В. Зинчук, Ф. И. Висмонт // Роль монооксида азота в процессах жизнедеятельности: сб. ст. / науч. ред.: В. Н. Гурин, В. А. Кульчицкий, А. Г. Чумак. – Мн., 1998. – С. 112–114.

28. Role of Nitric Oxide in Thermoregulation and Hypoxic Ventilatory Response in Obese Zucker Rats / H. Nakano, Sh.-D. Lee, A. D. Ray [et al.] // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. – 2001. – Vol. 164, N 3. – P. 437–442. https://doi.org/10.1164/ajrccm.164.3.2010142

29. Висмонт, Ф. И. Значимость детоксикационной функции печени и эндотоксинемии в возникновении дизрегуляции и формировании предболезни / Ф. И. Висмонт // Клиническая патофизиология. – 2024. – Т. 30, № S2. – С. 29.

30. Шуст, О. Г. Роль функциональной недостаточности печени в патогенезе эндотоксиновой лихорадки / О. Г. Шуст, Ф. И. Висмонт // Здравоохранение. – 2000. – № 8. – С. 23–25.

31. Висмонт, Ф. И. Участие клеток Купфера и гепатоцитов в формировании терморегуляторных реакций организма на действие эндотоксина / Ф. И. Висмонт, К. Н. Грищенко // Здравоохранение. – 2001. – № 8. – С. 29–30.