vestimИзвестия Национальной академии наук Беларуси. Серия медицинских наукProceedings of the National Academy of Sciences of Belarus, Medical series1814-60232524-2350The Republican Unitary Enterprise Publishing House "Belaruskaya Navuka"10.29235/1814-6023-2026-23-2-115-124vestim-1084Research ArticleКЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МЕДИЦИНАCLINICAL AND EXPERIMENTAL MEDICINEО значимости монооксида азота, активности аргиназы и детоксикационной функции печени в механизме антипиретического действия мочевины в условиях эндотоксиновой лихорадкиOn the significance of nitric monoxide, arginase activity and liver detoxication function in the mechanism of urea’s antipyretic action in endotoxic feverВисмонтФ. И.VismontF. I.

Висмонт Франтишек Иванович – член-корреспондент, д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой

пр-т Дзержинского, 83, 220083, г. Минск

 

Frantishek I. Vismont – Corresponding Member, D. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department

83, Dzerzhinsky Ave., 220083, Minsk

patfiz@bsmu.byБелорусский государственный медицинский университетBelarusian State Medical University202627052026232115124Copyright © Висмонт Ф.И., 20262026Висмонт Ф.И.Vismont F.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vestimed.belnauka.by/jour/article/view/1084

Известна значимость мочевины в процессах жизнедеятельности в норме и патологии. В частности, нами было установлено, что повышение уровня мочевины в крови препятствует развитию лихорадочной реакции. Однако механизм антипиретического действия мочевины не был выяснен.

Целью исследования было выяснение значимости монооксида азота, активности аргиназы и детоксикационной функции печени в механизме антипиретического действия мочевины в условиях эндотоксиновой лихорадки.

В опытах на крысах и кроликах установлено, что уровень мочевины в крови, влияя на активность аргиназы, L-аргинин-NO системы и процессов детоксикации в печени, имеет важное значение для формирования температуры тела при системной бактериальной эндотоксинемии. Действие в организме бактериального эндотоксина, наряду с повышением температуры тела, приводит к повышению активности аргиназы и детоксикационной функции печени, уровня мочевины, NO3– /NO2–, а также к снижению концентрации аргинина в плазме крови животных. Внутрибрюшинное введение мочевины крысам или в кровоток кроликам в дозе 3,0 г/кг оказывает антипиретический эффект и приводит к снижению активности аргиназы и детоксикационной печени, содержания аргинина и повышению уровня NO3–/NO2– в плазме крови.

Результаты исследования дают основание полагать, что активность аргиназы и детоксикационной функции печени, взаимодействие L-аргинин-NO системы с циклом мочевины, определяя уровень мочевины и NO в крови и тканях, играют важную роль в механизме эндогенного антипиреза. В механизмах антипиретического действия мочевины в условиях эндотоксиновой лихорадки важное значение имеет повышение активности L-аргинин-NO системы и утечка L-аргинина из цикла мочевины в цикл NO.

Полученные данные расширяют представления о патогенезе лихорадочных состояний и о механизмах эндогенного антипиреза.

The importance of urea in vital processes in health and disease is well known. Specifically, we have found that increasing blood urea levels prevents the development of a febrile reaction. However, the mechanism of urea’s antipyretic effect has not been elucidated.

The aim of the study was to determine the significance of nitric oxide, arginase activity and liver detoxication function in the mechanism of the antipyretic effect of urea under endotoxin fever conditions.

Experiments on rats and rabbits have shown that the urea blood level, by influencing the arginase, L-arginine-NO system activity and liver detoxication processes, is important for the formation of body temperature in rats when exposed to bacterial endotoxin. The action of bacterial endotoxin in the body, along with an increase in body temperature, leads to an increase in arginase activity and the liver detoxication function, the level of urea, NO3–/NO2– and a decrease in the level of arginine concentration in the blood plasma of animals. Intraperitoneal administration of urea to rats or into the bloodstream of rabbits at a dose of 3.0 g/kg has an antipyretic effect and leads to a decrease in liver arginase activity, detoxication function arginine content and an increase in the level of NO3–/NO2– in the blood plasma.

The study results suggest that arginase activity and liver detoxication function, as well as the interaction of the L-arginine-NO system with the urea cycle, play a key role in the mechanism of endogenous antipyresis, determining urea and NO levels in the blood and tissues. Increased activity of the L-arginine-NO system and the leakage of L-arginine from the urea cycle into the NO cycle are crucial for the antipyretic action of urea under endotoxin-induced fever.

The obtained data are important for understanding the significance of arginase activity, liver L-arginine-NO system, and urea blood level in the mechanisms of maintaining temperature homeostasis, and also contribute to the development of ideas about the pathogenesis of febrile conditions and the mechanisms of endogenous antipyresis.

монооксид азотааргиназааргининмочевинадетоксикационная функция печениэндотоксиновая лихорадкаnitric oxidearginasearginineurealiver detoxification functionendotoxin feverReferencesГершенович, З. С. Мочевина в живых организмах / З. С. Гершенович, А. А. Кричевская, А. И. Лукаш; под ред. З. Г. Бронивицкой. – Ростов н/Д: Изд-во Ростов. гос. ун-та. – 1970. – 83 с.Gershenovich Z. S., Krichevskaya A. A., Lukash A. I. Urea in living organisms. Rostov-on-Don, Publishing House of Rostov State University, 1970. 83 p. (in Russian).Шугалей, В. С. Содержание мочевины и активность аргиназы в органах крыс при акклимации к холоду / В. С. Шугалей, Л. С. Козина // Физиологический журнал СССР имени И. М. Сеченова. – 1977. – Т. 63, № 8. – С. 1199–1202.Shugalei V. S., Kozina L. S. Urea content and arginase activity in rat organs during cold acclimation. Fiziologicheskii zhurnal SSSR imeni I. M. Sechenova [Physiological journal of the USSR named after I. M. Sechenov], 1977, vol. 63, no. 8, pp. 1199–1202 (in Russian).О значимости аргиназы печени, монооксида азота и мочевины крови в регуляции температуры тела при эндотоксиновой лихорадке / А. Ф. Висмонт, С. А. Жадан, Д. М. Писарик, Ф. И. Висмонт // БГМУ в авангарде медицинской науки и практики: рецензир. ежегод. сб. науч. тр. / М-во здравоохранения Респ. Беларусь, Бел. гос. мед. ун-т; редкол.: С. П. Рубникович, В. А. Филонюк. – Мн., 2021. – Вып. 11. – С. 433–438.Vismont A. F., Zhadan S. A., Pisarik D. M., Vismont F. I. On the importance of liver arginase, nitric monoxide and blood urea in the regulation of body temperature in endotoxin fever. BGMU v avangarde meditsinskoi nauki i praktiki: retsenziruemyi ezhegodnyi sbornik nauchnykh trudov [BSMU at the forefront of medical science and practice: a peer-reviewed annual collection of scientific papers]. Minsk, 2021, iss. 11, pp. 433–438 (in Russian).Lerzynski, G. In hepatocytes the regulation of NOS-2 activity at physiological L-arginine levels suggests a close link to the urea cycle / G. Lerzynski, Ch. V. Suschek, V. Kolb-Bachoten // Nitric Oxide. – 2006. – Vol. 14, N 4. – P. 300–308. https://doi.org/10.1016/j.niox.2005.11.009Lerzynski G., Suschek Ch. V., Kolb-Bachoten V. In hepatocytes the regulation of NOS-2 activity at physiological L-arginine levels suggests a close link to the urea cycle. Nitric Oxide, 2006, vol. 14, no. 4, pp. 300–308. https://doi.org/10.1016/j.niox.2005.11.009Clinical Consequences of Urea Cycle Enzyme Deficiencies and Potential links to Arginine and Nitric Oxide Metabolism / F. Scaglia, N. Brunetti-Pierri, S. Kleppe [et al.] // The Journal of Nutrition. – 2004. – Vol. 134, N 10, Suppl. – P. 2775S– 2782S. https://doi.org/10.1093/jn/134.10.2775sScaglia F., Brunetti-Pierri N., Kleppe S., Marini J., Carter S., Garlick P., Jahoor F., O’Brien W., Lee B. Clinical Consequences of Urea Cycle Enzyme Deficiencies and Potential links to Arginine and Nitric Oxide Metabolism. Nutrition, 2004, vol. 134, no. 10, suppl., pp. 2775S–2782S. https://doi.org/10.1093/jn/134.10.2775sGerstberger, R. Nitric Oxide and Body Temperature Control / R. Gerstberger // American Physiological Society. – 1999. – Vol. 14, N 1. – P. 30–36. https://doi.org/10.1152/physiologyonline.1999.14.1.30Gerstberger R. Nitric Oxide and body temperature control. American Physiological Society, 1999, vol. 14, no. 1, pp. 30–36. https://doi.org/10.1152/physiologyonline.1999.14.1.30Степанова, Н. А. О роли монооксида азота в регуляции функции щитовидной железы, детоксикационной функции печени и температуры тела при эндотоксиновой лихорадке / Н. А. Степанова, Ф. И. Висмонт // Весці Нацыянальнай акадэміі навук Беларусi. Серыя біялагічных навук. – 2003. – № 1. – С. 36–41.Stepanova, N. A., Vismont F. I. On the role of nitrogen monoxide in the regulation of thyroid function, liver detoxication function and body temperature in endotoxin fever. Vestsі Natsyyanal’nai akademіі navuk Belarusі. Seryya biologicheskikh navuk = Proceedings of the National Academy of Sciences of Belarus. Biological series, 2003, no. 1, pp. 36–41 (in Russian).Gourine, A. V. Pharmacological evidence that nitric oxide can act as an endogenous antipyretic factor in endotoxininduced fever in rabbits / A. V. Gourine // General Pharmacology: The Vascular System. – 1995. – Vol. 26, N 4. – P. 835–841. https://doi.org/10.1016/0306-3623(94)00240-nGourine A. V. Pharmacological evidence that nitric oxide can act as an endogenous antipyretic factor in endotoxin-induced fever in rabbits. General Pharmacology: The Vascular System, 1995, vol. 26, no 4, pp. 835–841. https://doi.org/10.1016/0306-3623(94)00240-nGetz, G. S. Arginine/Arginase NO NO NO / G. S. Gets, C. A. Reardom // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. – 2006. – Vol. 26, N 2. – P. 237–240. https://doi.org/10.1161/01.atv.0000202014.54609.9dGetz G. S., Reardom C. A. Arginine/arginase NO NO NO. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 2006, vol. 26, no. 2, pp. 237–239. https://doi.org/10.1161/01.ATV.0000202014.54609.9dMorris, S. M. Arginine Metabolism: Boundaries of Our Knowledge / S. M. Morris // The Journal of Nutrition. – 2007. – Vol. 137, N 6. – P. 1602S–1609S. https://doi.org/10.1093/jn/137.6.1602sMorris S. M. Arginine Metabolism: Boundaries of Our Knowledge. The Journal of Nutrition, 2007, vol. 137, no. 6, pp. 1602S–1609S.Durante, W. Arginase: a critical regulator of nitric oxide synthesis and vascular function / W. Durante, F. K. Johnson, R. A. Johnson // Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. – 2007. – Vol. 34, N 9. – P. 906–911. https://doi.org/10.1111/j.1440-1681.2007.04638.xDurante W., Johnson F. K., Johnson R. A. Arginase: a critical regulator of nitric oxide synthesis and vascular function. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology, 2007, vol. 34, no. 9, pp. 906–911. https://doi.org/10.1111/j.14401681.2007.04638.xВисмонт, А. Ф. Об участии мочевины и аргиназы печени в процессах терморегуляции при эндотоксиновой лихорадке / А. Ф. Висмонт, Л. М. Лобанок // Весці Нацыянальнай акадэміі навук Беларусі. Серыя медыцынскіх навук. – 2010. – № 4. – С. 20–24.Vismont A. F., Lobanok L. M. On the participation of urea and arginase of the liver in the processes of thermoregulation during endotoxin fever. Vestsі Natsyyanal’nai akademіі navuk Belarusі. Seryya medytsynskikh navuk = Proceedings of the National Academy of Sciences of Belarus. Medical series, 2010, no. 4, pp. 20–24 (in Russian).Активность аргиназы и протеолитические процессы в мозге и печени крыс в ходе акклимации к холоду / В. С. Шугалей [и др.] // Украинский биохимический журнал. – 1981. – Т. 53, № 5. – С. 110–113.Shugalei V. S., Ananyan A. A., Lomakina L. V., Arutyunyan L. S. Arginase activity and proteolytic processes in the brain and liver of rats during cold acclimation. Ukrainskii biokhimicheskii zhurnal = Ukrainian Biochemical Journal, 1981, vol. 53, no. 5, pp. 110–113.Абдуллаев, Р. А. Активность аргиназы мозга и печени при гипотермии / Р. А. Абдуллаев, Э. З. Эмирбеков // Украинский биохимический журнал. – 1991. – Т. 63, № 2. – С. 108–111.Abdullaev R. A., Emirbekov E. Z. Activity of arginase in the brain and liver during hypothermia. Ukrainskii biokhimicheskii zhurnal = Ukrainian Biochemical Journal, 1991, vol. 63, no 2, pp. 108–111.Висмонт, А. Ф. Об участии монооксида азота в механизме антипиретического действия мочевины в условиях эндотоксиновой лихорадки / А. Ф. Висмонт, Ф. И. Висмонт // Кислород и свободные радикалы: материалы Респ. науч.-практ. конф., Гродно, 14–15 мая 2014 г. / Гродн. гос. мед. ун-т; под. ред. В. В. Зинчука. – Гродно, 2014. – С. 24–26.Vismont A. F., Vismont F. I. On the participation of nitrogen monoxide in the mechanism of antipyretic action of urea under conditions of endotoxin fever. Kislorod i svobodnye radikaly: materialy Respublikanskoi nauchno-prakticheskoi konferentsii, Grodno, 14–15 maya 2014 goda [Oxygen and free radicals: Proceedings of the Republican scientific and practical conference, Grodno, May 14–15, 2014]. Grodno, 2014, pp. 24–26 (in Russian).Nitrite and nitrate determinations in plasma: a critical evaluation / H. Moshage, B. Kok, J. R. Huizenga, P. L. Jansen // Clinical Chemistry. – 1995. – Vol. 41, N 6. – P. 892–896. https://doi.org/10.1093/clinchem/41.6.892Moshage H., Kok B., Huizenga J. R., Jansen P. L. Nitrite and nitrate determinations in plasma: a critical evaluation. Clinical Chemistry, 1995, vol. 41, no. 6, pp. 892–896. https://doi.org/10.1093/clinchem/41.6.892Камышников, В. С. Справочник по клинико-биохимическим исследованиям и лабораторной диагностике / В. С. Камышников. – 2-е изд., перераб. и доп. – М.: МЕДпресс-информ, 2004. – 911 с.Kamyshnikov V. S. Handbook of Clinical Biochemical Research and Laboratory Diagnostics. 2nd ed. Moscow, MEDpress-inform Publ., 2004. 911 p. (in Russian).Geyer, J. W. Rapid method for determination of arginase activity in tissue homogenates / J. W. Geyer, D. Dabich // Analytical Biochemistry. – 1971. – Vol. 39, N 2. – Р. 412–417. https://doi.org/10.1016/0003-2697(71)90431-3Geyer J. W., Dabich D. Rapid method for determination of arginase activity in tissue homogenates. Analytical Biochemistry, 1971, vol. 39, no. 2, pp. 412–417. https://doi.org/10.1016/0003-2697(71)90431-3Парк, Д. В. Биохимия чужеродных соединений / Д. В. Парк. – М.: Медицина, 1973. – 287 с.Park D. V. The Biochemistry of Foreign Compounds. Oxford, Pergamon Press Ltd., 1968. 269 p.Scibior, D. Arginine – metabolism and functions in the human organism / D. Scibior, H. Czeczot // Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej. – 2004. – Vol. 58. – P. 321–332.Scibior D., Czeczot H. Arginine – metabolism and functions in the human organism. Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej = Advances in hygiene and experimental medicine, 2004, no. 58, pp. 321–332 (in Polish).Дмитренко, Н. П. Аргинин: Биологическое действие, влияние на синтез оксида азота / Н. П. Дмитренко, Т. О. Кишко, С. Г. Шандренко // Український хіміотерапевтичний журнал. – 2008. – № 1–2. – С. 137–141.Dmitrenko N. P., Kishko T. O., Shandrenko S. G. Arginine: biological effect, effect on the synthesis of nitric oxide. Ukraїns’kii khіmіoterapevtichnii zhurnal [Ukrainian chemotherapeutic journal], 2008, no. 1–2, pp. 137–141 (in Russian).Boucher, J. L. Nitric oxide biosynthesis, nitric oxide synthase inhibitors and arginase competition for L-arginine utilization / J. L. Boucher C. Moali, J. P. Tenu // Cellular and Molecular Life Sciences. – 1999. – Vol. 55, N 1. – P. 1015–1028. https://doi.org/10.1007/s000180050352Boucher J. L., Moali C., Tenu J. P. Nitric oxide biosynthesis, nitric oxide synthase inhibitors and arginase competition for L-arginine utilization. Cellular and Molecular Life Sciences, 1999, vol. 55, no 1., pp. 1015–1028. https://doi.org/10.1007/s000180050352Carvajal, N. Kinetics of inhibition of rat liver and kidney arginase by proline and branched chain amino acids / N. Carvajal, S. D. Cederbaum // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Protein Structure and Molecular Enzymology. – 1986. – Vol. 870, N 2. – P. 181–184. https://doi.org/10.1016/0167-4838(86)90219-0Carvajal N., Cederbaum S. D. Kinetics of inhibition of rat liver and kidney arginase by proline and branched chain amino acids. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Protein Structure and Molecular Enzymology, 1986, vol. 870, no. 2, pp. 181–184. https://doi.org/10.1016/0167-4838(86)90219-0Treatment with the arginase inhibitor Nω-hydroxy-nor-L-arginine improves vascular function and lowers blood pressure in adult spontaneously hypertensive rat / T. Bagnost, A. Berthelot, M. Bouhaddi [et al.] // Journal of Hypertension. – 2008. – Vol. 26, N 6. – P. 1110–1118. https://doi.org/10.1097/hjh.0b013e3282fcc357Bagnost T., Berthelot A., Bouhaddi M., Laurant P., André Cl., Guillaume Y., Demougeot C. Treatment with the arginase inhibitor Nω-hydroxy-nor-L-arginine improves vascular function and lowers blood pressure in adult spontaneously hypertensive rat. Journal of Hypertension, 2008, vol. 26, no. 6, pp. 1110–1118. https://doi.org/10.1097/hjh.0b013e3282fcc357Characterization of three inhibitors of endothelial nitric oxide syntase in vitro and in vivo / D. D. Rees, R. M. J. Palmer, R. Schulz [et al.] // British Journal of Pharmacology. – 1990. – Vol. 101, N 3. – P. 746–752. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.1990.tb14151.xRees D. D., Palmer R. M. J., Schulz R., Hodson H. F., Moncada S. Characterization of three inhibitors of endothelial nitric oxide syntase in vitro and in vivo. British Journal of Pharmacology, 1990, vol. 101, no. 3, pp. 746–752. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.1990.tb14151.xWu, Ch.-Ch. Comparison of the effects of aminoguanidine and Nω-nitro-L-arginine methyl ester on the multiple organ dysfunction caused by endotoxaemia in the rat / C. C. Wu, H. Ruetten, Ch. Thiemermann // European Journal of Pharmacology. – 1996. – Vol. 300, N 1–2. – P. 99–104. https://doi.org/10.1016/0014-2999(95)00877-2Wu Ch.-Ch., Ruetten H., Thiemermann Ch. Comparison of the effects of aminoguanidine and Nω-nitro-L-arginine methyl ester on the multiple organ dysfunction caused by endotoxaemia in the rat. European Journal of Pharmacology, 1996, vol. 300, no 1–2, pp. 99–104. https://doi.org/10.1016/0014-2999(95)00877-2Зинчук, В. В. Об участии L-аргинин-NO пути в регуляции кислородтранспортной функции крови и поддержании прооксидантно-антиоксидантного равновесия в организме при перегревании и пирогеналовой лихорадке / В. В. Зинчук, Ф. И. Висмонт // Роль монооксида азота в процессах жизнедеятельности: сб. ст. / науч. ред.: В. Н. Гурин, В. А. Кульчицкий, А. Г. Чумак. – Мн., 1998. – С. 112–114.. Zinchuk V. V., Vismont F. I. On the participation of the L-arginine-NO pathway in the regulation of oxygen transport function of the blood and the maintenance of prooxidant-antioxidant balance in the body during overheating and pyrogenital fever. Rol’ monooksida azota v protsessakh zhiznedeyatel’nosti: sbornik statei [The role of nitrogen monoxide in life processes: a collection of articles]. Minsk, 1998, pp. 112–114.Role of Nitric Oxide in Thermoregulation and Hypoxic Ventilatory Response in Obese Zucker Rats / H. Nakano, Sh.-D. Lee, A. D. Ray [et al.] // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. – 2001. – Vol. 164, N 3. – P. 437–442. https://doi.org/10.1164/ajrccm.164.3.2010142Nakano H., Lee S. D., Ray A. D., Krasney J. A., Farkas G. A Role of Nitric Oxide in Thermoregulation and Hypoxic Ventilatory Response in Obese Zucker Rats. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2001, vol. 164, no. 3, pp. 437–442. https://doi.org/10.1164/ajrccm.164.3.2010142Висмонт, Ф. И. Значимость детоксикационной функции печени и эндотоксинемии в возникновении дизрегуляции и формировании предболезни / Ф. И. Висмонт // Клиническая патофизиология. – 2024. – Т. 30, № S2. – С. 29.Vismont F. I. The importance of the liver detoxication function and endotoxinemia in the occurrence of dysregulation and the formation of pre-disease. Klinicheskaya patofiziologiya = Clinical pathophysiology, 2024, vol. 30, no. S2, p. 29 (in Russian).Шуст, О. Г. Роль функциональной недостаточности печени в патогенезе эндотоксиновой лихорадки / О. Г. Шуст, Ф. И. Висмонт // Здравоохранение. – 2000. – № 8. – С. 23–25.Shust O. G., Vismont F. I. On the role of functional liver failure in the pathogenesis of endotoxin fever. Zdravookhraneniye = Healthcare, 2000, no. 8, pp. 23–25 (in Russian).Висмонт, Ф. И. Участие клеток Купфера и гепатоцитов в формировании терморегуляторных реакций организма на действие эндотоксина / Ф. И. Висмонт, К. Н. Грищенко // Здравоохранение. – 2001. – № 8. – С. 29–30.Vismont F. I., Grishchenko K. N. Participation of Kupffer cells and hepatocytes in the formation of thermoregulatory reactions of the body to the action of endotoxin. Zdravookhraneniye = Healthcare, 2001, no. 8, pp. 29–30 (in Russian).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.