Роль молекулярно­генетических маркеров в развитии коморбидных заболеваний у недоношенных детей

Уровень заболеваемости недоношенных новорожденных остается стабильно высоким. Развитие у них таких заболеваний, как бронхолёгочная дисплазия (БЛД), ретинопатия недоношенных (РН), перивентрикулярная лейкомаляция (ПВЛ), является важной медицинской и социальной проблемой. Поиск новых маркеров генетической предрасположенности к коморбидным заболеваниям у недоношенных новорожденных будет способствовать пониманию патогенетических механизмов и позволит определять риски развития патологии. Цель данного исследования – установить влияние полиморфизма генов антиоксидантной системы (SOD2, GSTP1) и генов матриксных мелаллопротеиназ (MMP2, MMP9) на формирование коморбидных заболеваний у недоношенных детей. Выявлено, что носительство аллеля T (генотипы CT и TT) полиморфизма rs4880 гена SOD2 ассоциировано с повышенной концентрацией лактата в крови ( p = 0,022), что может указывать на роль данного полиморфизма в метаболизме и реакции на окислительный стресс. В то же время влияния генетического полиморфизма ферментов антиоксидантной защиты (SOD2 и GSTP1) на риск развития коморбидной патологии не установлено. Факторами, участвующими в патогенезе развития коморбидной патологии у недоношенных детей в сроке гестации 28–31 неделя являются генотип АА локуса rs17576 гена MMP9, а также сочетание генотипа АА локуса rs17576 гена MMP9 с генотипом GG локуса rs243866 гена MMP2 ( р = 0,01 и р = 0,0037 соответственно).

1. Preterm birth // World Health Organization. – Geneva, 2023. – URL: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/de- tail/preterm-birth (date of access: 10.12.2025).

2. Заболеваемость новорожденных – достижения и нерешенные проблемы / П. Л. Мосько, Г. А. Шишко, Т. В. Калинина, М. В. Артюшевская // От истоков к достижениям XXI века: сб. науч. тр. науч.-практ. конф. с междунар. участием, посв. 90-летию БелМАПО, Минск, 7–8 окт. 2021 г. / Бел. мед. акад. последипломн. образования; редкол.: А. Н. Чуканов [и др.]. – Мн., 2021. – С. 474–478.

3. Redefining Neurodevelopmental Impairment: Perspectives of Very Preterm Birth Stakeholders / A. Synnes, A. Chera, L. L. Richter [et al.] // Children. – 2023. – Vol. 10, N 5. – Art. 880. https://doi.org/10.3390/children10050880

4. Identifying Risk Factors Shared by Bronchopulmonary Dysplasia, Severe Retinopathy, and Cystic Periventricular Leukomalacia in Very Preterm Infants for Targeted Intervention / L.-W. Wang, Y.-Ch. Lin, Sh.-T. Wang, Ch.-Ch. Huang // Neonatology. – 2018. – Vol. 114, N 1. – P. 17–24. https://doi.org/10.1159/000487505

5. Risk factors for retinopathy of prematurity among preterm infants with bronchopulmonary dysplasia / H. Zhang, Y. Jiang, X. Zhang [et al.] // The Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine. – 2025. – Vol. 38, N 1. – Art. 2497058. https://doi.org/10.1080/14767058.2025.2497058

6. Factors associated with neurodevelopmental impairment in preterm infants with bronchopulmonary dysplasia / A. Yazici, M. Buyuktiryaki, G. K. Simsek [et al.] // European Review for Medical and Pharmacological Sciences. – 2022. – Vol. 26, N 5. – P. 1579–1585. https://doi.org/10.26355/eurrev_202203_28224

7. Risk Factors for Periventricular Leukomalacia in Preterm Infants: A Systematic Review, Meta-analysis, and GRADEBased Assessment of Certainty of Evidence / T. Abiramalatha, T. Bandyopadhyay, V. V. Ramaswamy [et al.] // Pediatric Neurology. – 2021. – Vol. 124. – P. 51–71. https://doi.org/10.1016/j.pediatrneurol.2021.08.003

8. Oxygen and oxidative stress in the perinatal period / I. Torres-Cuevas, A. Parra-Llorca, A. Sánchez-Illana [et al.] // Redox Biology. – 2017. – Vol. 12. – P. 674–681. https://doi.org/10.1016/j.redox.2017.03.011

9. Reactive oxygen species – sources, functions, oxidative damage / K. Jakubczyk, K. Dec, J. Kałduńska [et al.] // Polski Merkuriusz Lekarski. – 2020. – Vol. 48, N 284. – P. 124–127.

10. Oxygen in the neonatal period: Oxidative stress, oxygen load and epigenetic changes / Sh. Lorente-Pozo, A. ParraLlorca, I. Lara-Cantón [et al.] // Seminars in Fetal and Neonatal Medicine. – 2020. – Vol. 25, N 2. – Art. 101090. https://doi.org/10.1016/j.siny.2020.101090

11. Lembo, C. Oxidative stress in preterm newborns / C. Lembo, G. Buonocore, S. Perrone // Antioxidants. – 2021. – Vol. 10, N 11. – Art. 1672. https://doi.org/10.3390/antiox10111672

12. A Pathogenic Relationship of Bronchopulmonary Dysplasia and Retinopathy of Prematurity? A Review of Angiogenic Mediators in Both Diseases / A. Stark, Ch. Dammann, H. C. Nielsen, M. V. Volpe // Frontiers in Pediatrics. – 2018. – Vol. 6. – Art. 125. https://doi.org/10.3389/fped.2018.00125

13. Biomarkers in retinopathy of prematurity: a systematic review and meta-analysis / M. Almutairi, K. Chechalk, E. Deane [et al.] // Frontiers in Pediatrics. – 2024. – Vol. 12. – Art. 1371776. https://doi.org/10.3389/fped.2024.1371776

14. Полиморфизмы генов MMP2 и MMP9 у недоношенных новорожденных с синдромом дыхательных расстройств / О. М. Малышева, Е. П. Михаленко, М. В. Артюшевская [и др.] // Молекулярная и прикладная генетика: сб. науч. тр. / Ин-т генетики и цитологии НАН Беларуси. – Мн., 2020. – Т. 28. – С. 69–79.

15. Генетический полиморфизм компонентов системы ангиогенеза и тканевого ремоделирования у недоношенных новорожденных с осложнениями неонатального периода / О. М. Малышева, Е. П. Михаленко, Ю. В. Полюхович [и др.] // Молекулярная и прикладная генетика: сб. науч. тр. / Ин-т генетики и цитологии НАН Беларуси. – Мн., 2023. – Т. 35. – С. 110–122.

16. Легкие новорожденных. Проблемы и противоречия в неонатологии: пер. с англ. / С. Х. Абман, Д. А. Уитсетт, А. Х. Джоуб [и др.]; под ред. Э. Банкалари. – М.: Логосфера, 2015. – 648 с.

17. Дементьева, И. И. Лабораторная диагностика и клиническая оценка нарушений гомеостаза у больных в критическом состоянии / И. И. Дементьева. – М.: Рос. науч. центр хирургии РАМН, 2005. – 85 с.

18. Manganese superoxide dismutase (SOD2): is there a center in the universe of mitochondrial redox signaling? / X. Zou, B. A. Ratti, J. G. O’Brien [et al.] // Journal of Bioenergetics and Biomembranes. – 2017. – Vol. 49, N 4. – P. 325–333. https://doi.org/10.1007/s10863-017-9718-8

19. The manganese superoxide dismutase Ala16Val dimorphism modulates both mitochondrial import and mRNA stability / A. Sutton, A. Imbert, A. Igoudjil [et al.] // Pharmacogenetics and Genomics. – 2005. – Vol. 15, N 5. – P. 311–319. https://doi.org/10.1097/01213011-200505000-00006

20. Gupta, S. V. Mitochondrial superoxide dismutase Sod2 suppresses nuclear genome instability during oxidative stress / S. V. Gupta, L. Campos, K. H. Schmidt // Genetics. – 2023. – Vol. 225, N 2. – Art. iyad147. https://doi.org/10.1093/genetics/iyad147

21. MRP2 and GSTP1 polymorphisms and chemotherapy response in advanced non-small cell lung cancer / N. Sun, X. Sun, B. Chen [et al.] // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. – 2010. – Vol. 65, N 3. – P. 437–446. https://doi.org/10.1007/s00280-009-1046-1

22. Dai, X. Glutathione S-Transferase Gene Associations and Gene-Environment Interactions for Asthma / X. Dai, D. S. Bui, C. Lodge // Current Allergy and Asthma Reports. – 2021. – Vol. 21, N 5. – Art. 31. https://doi.org/10.1007/s11882021-01005-y

23. Genetic polymorphisms of antioxidant enzymes in preterm infants / Ch. Poggi, B. Giusti, A. Vestri [et al.] // The Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine. – 2012. – Vol. 25, Suppl. 4. – P. 131–134. https://doi.org/10.3109/14767058. 2012.714976

24. GSTP1 and CYP2B6 Genetic Polymorphisms and the Risk of Bronchopulmonary Dysplasia in Preterm Neonates / S. Zachaki, A. Daraki, E. Polycarpou [et al.] // American Journal of Perinatology. – 2017. – Vol. 34, N 8. – P. 729–734. https://doi.org/10.1055/s-0036-1597994

25. Genetic Variability in Oxidative Stress, Inflammatory, and Neurodevelopmental Pathways: Impact on the Susceptibility and Course of Spinal Muscular Atrophy / M. Barbo, B. Koritnik, L. Leonardis [et al.] // Cellular and Molecular Neurobiology. – 2024. – Vol. 44, N 1. – Art. 71. https://doi.org/10.1007/s10571-024-01508-y

26. Correlation of GSTP1 rs1695 and CAT rs769217 with elevated AST induced by valproate sodium in Chinese children with epilepsy / L. Wang, H. Li, G. Zeng [et al.] // Pakistan Journal of Pharmaceutical Sciences. – 2021. – Vol. 34, N 5. – P. 1759–1766.

27. Cui, N. Biochemical and Biological Attributes of Matrix Metalloproteinases / N. Cui, M. Hu, R. A. Khalil // Progress in Molecular Biology and Translational Science. – 2017. – Vol. 147. – P. 1–73. https://doi.org/10.1016/bs.pmbts.2017.02.005

28. Wang X. Matrix Metalloproteinases, Vascular Remodeling, and Vascular Disease / X. Wang, R. A. Khalil // Advances in Pharmacology. – 2018. – Vol. 81. – P. 241–330. https://doi.org/10.1016/bs.apha.2017.08.002

29. Hendrix, A. Y. The Role of Matrix Metalloproteinases in Development, Repair, and Destruction of the Lungs / A. Y. Hendrix, F. Kheradmand // Progress in Molecular Biology and Translational Science. – 2017. – Vol. 148. – P. 1–29. https://doi.org/10.1016/bs.pmbts.2017.04.004

30. Singh M. Metalloproteinases as mediators of inflammation and the eyes: molecular genetic underpinnings governing ocular pathophysiology / M. Singh, S. C. Tyagi // International Journal of Ophthalmology. – 2017. – Vol. 10, N 8. – P. 1308– 1318. https://doi.org/10.18240/ijo.2017.08.20

31. An interplay of microglia and matrix metalloproteinase MMP9 under hypoxic stress regulates the opticin expression in retina / S. Patnaik, M. Rai, S. Jalali [et al.] // Scientific Reports. – 2021. – Vol. 11, N 1. – Art. 7444. https://doi.org/10.1038/s41598-021-86302-2

32. Pharmacologic and Genetic Manipulation of MMP-2 and -9 Affects Retinal Neovascularization in Rodent Models of OIR / J. M. Barnett, G. W. McCollum, J. A. Fowler [et al.] // Investigative Opthalmology and Visual Science. – 2007. – Vol. 48, N 2. – P. 907–915. https://doi.org/10.1167/iovs.06-0082

33. Expression of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases during normal human pulmonary development / K. Masumoto, J. D. De Rooij, S. Suita [et al.] // Histopathology. – 2005. – Vol. 47, N 4. – P. 410–419. https://doi.org/10.1111/j.1365-2559.2005.02228.x

34. Gelatinase activities in the airways of premature infants and development of bronchopulmonary dysplasia / C. Danan, P.-H. Jarreau, M.-L. Franco [et al.] // American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology. – 2002. – Vol. 283, N 5. – P. L1086–L1093. https://doi.org/10.1152/ajplung.00066.2002

35. Low Levels of Tissue Inhibitors of Metalloproteinases with a High Matrix Metalloproteinase-9/Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 Ratio Are Present in Tracheal Aspirate Fluids of Infants Who Develop Chronic Lung Disease / I. I. Ekekezie, D. W. Thibeault, S. D. Simon [et al.] // Pediatrics. – 2004. – Vol. 113, N 6. – P. 1709–1714. https://doi.org/10.1542/peds.113.6.1709

36. P. The significance of matrix metalloproteinase (MMP)-2 and MMP-9 in the ischemic stroke / J. Kurzepa, J. Kurzepa, Golab [et al.] // International Journal of Neuroscience. – 2014. – Vol. 124, N 10. – P. 707–716. https://doi.org/10.3109/00207 454.2013.872102

37. The MMP-2 and MMP-9 promoter polymorphisms and susceptibility to salivary gland cancer / M. Radunovic, N. Nikolic, S. Milenkovic [et al.] // Journal of BUON. – 2016. – Vol. 21, N 3. – P. 597–602.

38. Extracellular matrix remodeling genes polymorphisms and risk of chronic bronchitis and recurrent pneumonia in children / G. F. Korytina, L. Z. Akhmadishina, E. V. Viktorova [et al.] // Journal of Human Genetics. – 2013. – Vol. 58, N 7. – P. 467–474. https://doi.org/10.1038/jhg.2013.24