Антигипоксический эффект комбинации бемитила и тимохинона в условиях гиперкапнической гипоксии

В работе на модели гиперкапнической гипоксии в герметичном объеме изучено антигипоксическое действие комбинации бемитила и тимохинона при их однократном внутрибрюшинном введении мышам. Тимохинон оказывал дозозависимое защитное действие, повышая устойчивость животных к гипоксии, в дозе 10 мг/кг увеличивал продолжительность жизни мышей на 75,9 % по сравнению с контрольной группой, а в дозе 30 мг/кг –  на 90,2 %. Рассчитанная методом регрессионного анализа среднеэффективная доза тимохинона на данной модели составила 14,1 мг/кг, среднеэффективная доза бемитила – 148 мг/кг. При сочетании бемитила и тимохинона в соотношении 5 : 1 активность соединений существенно возрастала, ED50 бемитила снижалась до 39,0 мг/кг, а аналогичный показатель тимохинона составил 7,8 мг/кг. Введение комбинации 100 мг/кг бемитила и 20 мг/кг тимохинона мышам приводило к увеличению продолжительности их жизни в стандартных условиях гипоксии до 41,2 ± 5,7 мин,  что на 120,5 % больше аналогичного показателя у животных, получавших плацебо. Анализ фармакодинамики комбинации препаратов по T. Chou показал аддитивный тип взаимодействия, характерный для соединений с различными молекулярными мишенями. Установлено, что комбинация бемитила и тимохинона в соотношении 5 : 1 демонстрирует фармакологический синергизм, что позволяет снижать дозы компонентов при их сочетанном применении в 1,8‒4,0 раза.

1. Лызиков, А. Н. Лекарственные средства нового фармакологического класса ‒ антигипоксанты (актопротекторы): (фармакологические эффекты, результаты и перспективы применения в общемедицинской практике, военной медицине и медицине экстремальных состояний): учеб.-метод. пособие / А. Н. Лызиков, А. Э. Питкевич; под ред. Э. С. Питкевича. ‒ Гомель: Гомел. гос. мед. ун-т, 2007. ‒ 132 с.

2. Chou, T.-Ch. Theoretical basis, experimental design, and computerized simulation of synergism and antagonism in drug combination studies / T.-Ch. Chou // Pharm. Rev. ‒ 2006. ‒ Vol. 58, N 3. ‒ P. 621–681. https://doi.org/10.1124/pr.58.3.10

3. Волчек, А. В. Противовоспалительные свойства комбинации мелоксикама и N-ацетил-L-пролина / А. В. Волчек, Б. В. Дубовик // Вес. Нац. aкад. навук Беларусі. Сер. мед. навук. – 2021. – Т. 18, № 2. – С. 220–227.

4. Волчек, А. В. Анальгезирующие свойства комбинации атипичного НПВС N-ацетил L-пролина и мелоксикама на модели термической боли / А. В. Волчек, Б. В. Дубовик // Рецепт (Recipe). – 2014. – № 6. – С. 43–50.

5. Волчек, А. В. Анальгезирующие свойства комбинации атипичного НПВС N-ацетил L-пролина и мелоксикама на модели висцеральной боли / А. В. Волчек, Б. В. Дубовик // Рецепт (Recipe). – 2015. – № 1 (99). – С. 86–93.

6. Thymoquinone and its pharmacological perspective: A review / S. Tabassum [et al.] // Pharm. Res. ‒ Modern Chinese Medicine. – 2021. – Vol. 1. – Art. 100020. https://doi.org/10.1016/j.prmcm.2021.100020

7. Thymoquinone and its therapeutic potentials / S. Darakhshan [et al.] // Pharm. Res. – 2015. – Vol. 95–96. – P. 138–158. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2015.03.011

8. Рашкевич, О. С. Антигипоксическое действие производных бензохинона в условиях гиперкапнической гипоксии / О. С. Рашкевич, А. В. Волчек // БГМУ в авангарде медицинской науки и практики: рецензир. ежегод. сб. науч. тр.: в 2 т. / М-во здравоохр. Респ. Беларусь, Белорус. гос. мед. ун-т; редкол.: С. П. Рубникович, В. А. Филонюк. – Минск, 2022. ‒ Вып. 12. ‒ Т. 2: Фундаментальная наука ‒ медицине. Фармация. ‒ С. 184–188.

9. Рашкевич, О. С. Влияние 1,4-бензохинона и тимохинона на каррагениновое воспаление у мышей / О. С. Рашкевич, А. В. Волчек // БГМУ в авангарде медицинской науки и практики: рецензир. ежегод. сб. науч. тр.: в 2 т. / М-во здравоохр. Респ. Беларусь, Бел. гос. мед. ун-т; редкол.: С. П. Рубникович, В. А. Филонюк. – Минск, 2022. – Вып. 12. – Т. 2: Фундаментальная наука ‒ медицине. Фармация. ‒ С. 189–194.

10. Потенцирование антигипоксантами эффекта гипоксического прекондиционирования / В. Е. Новиков [и др.] // Обзоры по клин. фармакологии и лекарств. терапии. – 2019. – Т. 17, № 1. – С. 37–44.

11. Зарубина, И. В. Влияние бемитила на глутатионовую систему в печени крыс при острой гипоксии / И. В. Зарубина, О. П. Миронова // Эксперим. и клин. фармакол. – 2002. – Т. 65, № 3. – С. 28–30.

12. Oliynyk, S. The pharmacology of actoprotectors: practical application for improvement of mental and physical performance / S. Oliynyk, S.-K. Oh // Biomol. Ther. (Seoul). – 2012. – Vol. 20, N 5. – P. 446–456. https://doi.org/10.4062/biomolther.2012.20.5.446

13. Thymoquinone ameliorates acute kidney injury induced by renal ischemia-reperfusion / H. Ashour [et al.] // Int. J. Morphol. – 2021. – Vol. 39, N 2. – P. 469–476. http://dx.doi.org/10.4067/S0717-9502202100020046

14. Thymoquinone selectively kills hypoxic renal cancer cells by suppressing HIF-1α-mediated glycolysis / Y. M. Lee [et al.]. // Int. J. Mol. Sci. – 2019. – Vol. 5, N 20. – Art. 1092. https://doi.org/10.3390/ijms20051092

15. Thymoquinone promotes pancreatic cancer cell death and reduction of tumor size through combined inhibition of histone deacetylation and induction of histone acetylation / D. Relles [et al.] // Adv. Prev. Med. – 2016. – Vol. 2016. – Art. 1407840. https://doi.org/10.1155/2016/1407840

16. Ziello, J. E. Hypoxia-Inducible Factor (HIF)-1 regulatory pathway and its potential for therapeutic intervention in malignancy and ischemia / J. E. Ziello, I. S. Jovin, Y. Huang // Yale J. Biol. Med. – 2007. – Vol. 80, N 2. – P. 51–60.