vestimИзвестия Национальной академии наук Беларуси. Серия медицинских наукProceedings of the National Academy of Sciences of Belarus, Medical series1814-60232524-2350The Republican Unitary Enterprise Publishing House "Belaruskaya Navuka"10.29235/1814-6023-2024-21-4-345-352vestim-1003Research ArticleКЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МЕДИЦИНАCLINICAL AND EXPERIMENTAL MEDICINEАнтигипоксический эффект комбинации бемитила и тимохинона в условиях гиперкапнической гипоксииAntihypoxic effect of a combination of bemethyl and thymoquinone under hypercapnic hypoxiaРашкевичО. С.RashkevichO. S.

Рашкевич Ольга Сергеевна – аспирант

пр. Дзержинского, 83, 220116, г. Минск

Olga S. Rashkevich – Postgraduate student

83, Dzerzhinski Ave., 220116, Minsk

ola.rashkevich@gmail.comВолчекА. В.VauchokA. U.

Волчек Александр Владимирович – канд. мед. наук, доцент

пр. Дзержинского, 83, 220116, г. Минск

Aliaksandr U. Vauchok – Ph. D. (Med.), Associate Professor

83, Dzerzhinski Ave., 220116, Minsk

alexwolczek@gmail.comБелорусский государственный медицинский университетBelarusian State Medical University202430112024214345352Copyright © Рашкевич О.С., Волчек А.В., 20242024Рашкевич О.С., Волчек А.В.Rashkevich O.S., Vauchok A.U.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vestimed.belnauka.by/jour/article/view/1003

В работе на модели гиперкапнической гипоксии в герметичном объеме изучено антигипоксическое действие комбинации бемитила и тимохинона при их однократном внутрибрюшинном введении мышам. Тимохинон оказывал дозозависимое защитное действие, повышая устойчивость животных к гипоксии, в дозе 10 мг/кг увеличивал продолжительность жизни мышей на 75,9 % по сравнению с контрольной группой, а в дозе 30 мг/кг –  на 90,2 %. Рассчитанная методом регрессионного анализа среднеэффективная доза тимохинона на данной модели составила 14,1 мг/кг, среднеэффективная доза бемитила – 148 мг/кг. При сочетании бемитила и тимохинона в соотношении 5 : 1 активность соединений существенно возрастала, ED50 бемитила снижалась до 39,0 мг/кг, а аналогичный показатель тимохинона составил 7,8 мг/кг. Введение комбинации 100 мг/кг бемитила и 20 мг/кг тимохинона мышам приводило к увеличению продолжительности их жизни в стандартных условиях гипоксии до 41,2 ± 5,7 мин,  что на 120,5 % больше аналогичного показателя у животных, получавших плацебо. Анализ фармакодинамики комбинации препаратов по T. Chou показал аддитивный тип взаимодействия, характерный для соединений с различными молекулярными мишенями. Установлено, что комбинация бемитила и тимохинона в соотношении 5 : 1 демонстрирует фармакологический синергизм, что позволяет снижать дозы компонентов при их сочетанном применении в 1,8‒4,0 раза.

The antihypoxic effect of a combination of bemethyl and thymoquinone after single intraperitoneal injection was studied in a model of hypercapnic hypoxia in a hermetic volume in mice. Thymoquinone had a dose-dependent protective effect by increasing the resistance of animals to hypoxia. At a dose of 10 mg/kg, it increased the life expectancy by 75.9 % compared with the control group, and at a dose of 30 mg/kg – by 90.2 %. The average effective dose of thymoquinone calculated by the regression analysis in this model was 14.1 mg/kg and the average effective dose of bemethyl was 148 mg/kg.  As part of a combination of bemethyl and thymoquinone in the ratio of 5 : 1, the activity of the compounds increases significantly, ED50 of bemethyl decreases to 39.0 mg/kg, the same indicator for thymoquinone becomes 7.8 mg/kg. Administration of a combination of 100 mg/kg of bemethyl and 20 mg/kg of thymoquinone to mice leads to increasing their lifespan under the standard hypoxic conditions up to 41.2 ± 5.7 minutes, which is 120.5 % more than in animals receiving placebo. The analysis of pharmacodynamics of a combination of drugs according to T. Chou showed an additive type  of interaction typical for compounds with different mechanisms of primary action. It was established that a combination  of bemethyl and thymoquinone in the weight ratio of 5 : 1 demonstrate synergism, which makes it possible to reduce 1.8–4.0 times the doses of components in their combined use. 

бемитилтимохинонгипоксиягиперкапниямышиантигипоксантысинергичные комбинацииbemethylthymoquinonehypoxiahypercapniamiceantihypoxantssynergistic combinationsReferencesЛызиков, А. Н. Лекарственные средства нового фармакологического класса ‒ антигипоксанты (актопротекторы): (фармакологические эффекты, результаты и перспективы применения в общемедицинской практике, военной медицине и медицине экстремальных состояний): учеб.-метод. пособие / А. Н. Лызиков, А. Э. Питкевич; под ред. Э. С. Питкевича. ‒ Гомель: Гомел. гос. мед. ун-т, 2007. ‒ 132 с.Lyzikov A. N., Pitkevich E. S. Medicines of a new pharmacological class ‒ antihypoxants (actoprotectors): (pharmacological effects, results and prospects for use in general medical practice, military medicine and medicine of extreme conditions). Gomel, Gomel State Medical University, 2007. 132 p. (in Russian).Chou, T.-Ch. Theoretical basis, experimental design, and computerized simulation of synergism and antagonism in drug combination studies / T.-Ch. Chou // Pharm. Rev. ‒ 2006. ‒ Vol. 58, N 3. ‒ P. 621–681. https://doi.org/10.1124/pr.58.3.10Chou T.-Ch. Theoretical basis, experimental design, and computerized simulation of synergism and antagonism in drug combination studies. Pharmacological Reviews, 2006, vol. 58, no. 3, pp. 621–681. https://doi.org/10.1124/pr.58.3.10Волчек, А. В. Противовоспалительные свойства комбинации мелоксикама и N-ацетил-L-пролина / А. В. Волчек, Б. В. Дубовик // Вес. Нац. aкад. навук Беларусі. Сер. мед. навук. – 2021. – Т. 18, № 2. – С. 220–227.Volchek A. V., Dubovik B. V. Anti-inflammatory properties of the combination of N-acetyl-L-proline and meloxicam. Vestsi Natsyyanal’nai akademii navuk Belarusi. Seryya medytsinskikh navuk = Proceedings of the National Academy of Sciences of Belarus. Medical series, 2021, vol. 18, no. 2, pp. 220–227 (in Russian).Волчек, А. В. Анальгезирующие свойства комбинации атипичного НПВС N-ацетил L-пролина и мелоксикама на модели термической боли / А. В. Волчек, Б. В. Дубовик // Рецепт (Recipe). – 2014. – № 6. – С. 43–50.Volchek A. V., Dubovik B. V. Analgesic properties of the combination of an atypical NSAID N-acetyl-L-proline and meloxicam on the model of thermal pain. Recipe, 2014, no. 6, pp. 43–50 (in Russian).Волчек, А. В. Анальгезирующие свойства комбинации атипичного НПВС N-ацетил L-пролина и мелоксикама на модели висцеральной боли / А. В. Волчек, Б. В. Дубовик // Рецепт (Recipe). – 2015. – № 1 (99). – С. 86–93.Volchek A. V., Dubovik B. V. Analgesic properties of the combination of an atypical NSAID N-acetyl-L-proline and meloxicam on the model of visceral pain. Recipe, 2015, no. 1, vol. 99, pp. 86–93 (in Russian).Thymoquinone and its pharmacological perspective: A review / S. Tabassum [et al.] // Pharm. Res. ‒ Modern Chinese Medicine. – 2021. – Vol. 1. – Art. 100020. https://doi.org/10.1016/j.prmcm.2021.100020Tabassum S., Rosli N., Ichwan S. J. A., Mishra P. Thymoquinone and its pharmacological perspective: A review. Pharmacological Research ‒ Modern Chinese Medicine, 2021, vol. 1, art. 100020. https://doi.org/10.1016/j.prmcm.2021.100020Thymoquinone and its therapeutic potentials / S. Darakhshan [et al.] // Pharm. Res. – 2015. – Vol. 95–96. – P. 138–158. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2015.03.011Darakhshan S., Bidmeshki Pour A., Hosseinzadeh Colagar A., Sisakhtnezhad S. Thymoquinone and its therapeutic potentials. Pharmacological Research, 2015, vol. 95–96, pp. 138–158. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2015.03.011Рашкевич, О. С. Антигипоксическое действие производных бензохинона в условиях гиперкапнической гипоксии / О. С. Рашкевич, А. В. Волчек // БГМУ в авангарде медицинской науки и практики: рецензир. ежегод. сб. науч. тр.: в 2 т. / М-во здравоохр. Респ. Беларусь, Белорус. гос. мед. ун-т; редкол.: С. П. Рубникович, В. А. Филонюк. – Минск, 2022. ‒ Вып. 12. ‒ Т. 2: Фундаментальная наука ‒ медицине. Фармация. ‒ С. 184–188.Rashkevich O. S., Volchek A. U. Antihypoxic effect of benzoquinone derivatives under hypercapnic hypoxia. BGMU v avangarde meditsinskoi nauki i praktiki: retsenziruemyi ezhegodnyi sbornik nauchnykh trudov. Vypusk 12. Tom 2 [BSMU at the forefront of medical science and practice: peer-reviewed annual collection of scientific papers. Iss. 12. Vol. 2]. Minsk, 2022, pp. 184–188 (in Russian).Рашкевич, О. С. Влияние 1,4-бензохинона и тимохинона на каррагениновое воспаление у мышей / О. С. Рашкевич, А. В. Волчек // БГМУ в авангарде медицинской науки и практики: рецензир. ежегод. сб. науч. тр.: в 2 т. / М-во здравоохр. Респ. Беларусь, Бел. гос. мед. ун-т; редкол.: С. П. Рубникович, В. А. Филонюк. – Минск, 2022. – Вып. 12. – Т. 2: Фундаментальная наука ‒ медицине. Фармация. ‒ С. 189–194.Rashkevich O. S., Volchek A. U. Effect of 1.4-benzoquinone and thymoquinone on carragenine infl ammation in mice. BGMU v avangarde meditsinskoi nauki i praktiki: retsenziruemyi ezhegodnyi sbornik nauchnykh trudov. Vypusk 12. Tom 2 [BSMU at the forefront of medical science and practice: peer-reviewed annual collection of scientific papers. Iss. 12. Vol. 2]. Minsk, 2022, pp. 189–194 (in Russian).Потенцирование антигипоксантами эффекта гипоксического прекондиционирования / В. Е. Новиков [и др.] // Обзоры по клин. фармакологии и лекарств. терапии. – 2019. – Т. 17, № 1. – С. 37–44.Novikov V. E., Levchenkova O. S., Klimkina E. I., Kulagin K. N. Potentiation of the hypoxic preconditioning effect by antihypoxants. Obzory po klinicheskoi farmakologii i lekarstvennoi terapii = Reviews on clinical pharmacology and drug therapy, 2019, vol. 17, no. 1, pp. 37–44 (in Russian).Зарубина, И. В. Влияние бемитила на глутатионовую систему в печени крыс при острой гипоксии / И. В. Зарубина, О. П. Миронова // Эксперим. и клин. фармакол. – 2002. – Т. 65, № 3. – С. 28–30.Zarubina I. V., Mironova O. P. Effect of bemethyl on the glutathione system in the rat liver in acute hypoxia. Eksperimental’naya i klinicheskaya farmakologiya [Experimental and clinical pharmacology], 2002, vol. 65, no. 3, pp. 28–30 (in Russian).Oliynyk, S. The pharmacology of actoprotectors: practical application for improvement of mental and physical performance / S. Oliynyk, S.-K. Oh // Biomol. Ther. (Seoul). – 2012. – Vol. 20, N 5. – P. 446–456. https://doi.org/10.4062/biomolther.2012.20.5.446Oliynyk S., Oh S.-K. The pharmacology of actoprotectors: practical application for improvement of mental and physical performance. Biomolecules and Therapeutics (Seoul), 2012, vol. 20, no. 5, pp. 446–456. https://doi.org/10.4062/biomolther.2012.20.5.446Thymoquinone ameliorates acute kidney injury induced by renal ischemia-reperfusion / H. Ashour [et al.] // Int. J. Morphol. – 2021. – Vol. 39, N 2. – P. 469–476. http://dx.doi.org/10.4067/S0717-9502202100020046Ashour H., Rashed L., Elkordy M. A., Abdelwahed O. M. Thymoquinone ameliorates acute kidney injury induced by renal ischemia-reperfusion. International Journal of Morphology, 2021, vol. 39, no. 2, pp. 469–476. http://dx.doi.org/10.4067/S0717-9502202100020046Thymoquinone selectively kills hypoxic renal cancer cells by suppressing HIF-1α-mediated glycolysis / Y. M. Lee [et al.]. // Int. J. Mol. Sci. – 2019. – Vol. 5, N 20. – Art. 1092. https://doi.org/10.3390/ijms20051092Lee Y. M., Kim G. H., Park E. J., Oh T. I., Lee S., Kan S. Y., Kang H., Kim B. M., Kim J. H., Lim J. H. Thymoquinone selectively kills hypoxic renal cancer cells by suppressing HIF-1α-mediated glycolysis. International Journal of Molecular Sciences, 2019, vol. 5, no. 20, art. 1092. https://doi.org/10.3390/ijms20051092Thymoquinone promotes pancreatic cancer cell death and reduction of tumor size through combined inhibition of histone deacetylation and induction of histone acetylation / D. Relles [et al.] // Adv. Prev. Med. – 2016. – Vol. 2016. – Art. 1407840. https://doi.org/10.1155/2016/1407840Relles D., Chipitsyna G. I., Gong Q., Yeo C. J., Arafat H. A. Thymoquinone promotes pancreatic cancer cell death and reduction of tumor size through combined inhibition of histone deacetylation and induction of histone acetylation. Advances in Preventive Medicine, 2016, art. 1407840. https://doi.org/10.1155/2016/1407840Ziello, J. E. Hypoxia-Inducible Factor (HIF)-1 regulatory pathway and its potential for therapeutic intervention in malignancy and ischemia / J. E. Ziello, I. S. Jovin, Y. Huang // Yale J. Biol. Med. – 2007. – Vol. 80, N 2. – P. 51–60.Ziello J. E., Jovin I. S., Huang Y. Hypoxia-Inducible Factor (HIF)-1 regulatory pathway and its potential for therapeutic intervention in malignancy and ischemia. Yale Journal of Biology and Medicine, 2007, vol. 80, no. 2, pp. 51–60.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.