Влияние антибактериальных препаратов группы карбапенемов на состав пристеночной микрофлоры толстого кишечника и фонд свободных аминокислот плазмы крови интактных крыс

Внедрение антибактериальной терапии в клиническую практику является одним из важнейших этапов в борьбе с инфекционными заболеваниями. Антибактериальная терапия назначается подавляющему большинству пациентов (не менее 70 % от их общего числа) отделений интенсивной терапии. Карбапенемы остаются краеугольным камнем антибактериальной терапии тяжелых инфекций. Основной проблемой при использовании антибиотиков является долгосрочное изменение здоровой микробиоты и горизонтальный перенос генов резистентности. Структура фонда свободных аминокислот в биологических жидкостях и тканях является интегральной характеристикой метаболизма, а влияние антибактериальных средств на их концентрацию в плазме изучено недостаточно.

Целью настоящего исследования являлось проведение сравнительного анализа эффектов меропенема и имипенем/циластатина на бактериальную флору кишечника и пул свободных аминокислот в плазме крови крыс.

Эксперименты проводили  на  белых  беспородных  крысах,  содержавшихся  на  стандартном  рационе  вивария и имевших свободный доступ к питьевой воде. Животные были разделены на три группы: группа 1 (n = 7) – животным в течение 10 сут внутрибрюшинно вводили 0,9%-ный раствор NaCl; группа 2 (n = 7) – животным в течение 10 сут внутрибрюшинно вводили меропенем-ТФ (СООО «ТрайплФарм», РБ) в дозе 60 мг/кг массы; группа 3 (n = 7) – животным в течение 10 сут таким же образом вводили имипенем/циластатин (СООО «ТрайплФарм», РБ) в дозе 120 мг/кг массы. Содержание свободных аминокислот в плазме крови определяли методом обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Сравнительный анализ пула свободных аминокислот в плазме крыс после введения антибактериальных препаратов группы карбапенемов показал ряд достоверно значимых ( р < 0,05) различий в обеих группах исследования. Так, в группе имипенем/циластатина определялось увеличение общего количества протеиногенных аминокислот, незаменимых аминокислот, общего количества ароматических аминокислот и снижение коэффициента соотношения заменимых и незаменимых аминокислот. В группе меропенема данных отклонений не выявлено, однако отмечалось снижение общего количества серосодержащих аминокислот.

Полученные результаты показали достоверное изменение уровней как отдельных аминокислот, так и их суммарного количества. Более выраженное изменение пула свободных аминокислот плазмы крови после введения имипенем/циластатина, вероятно, обусловлено наличием в составе препарата циластатин (ингибитора почечной дегидропептидазы), а также его более выраженной токсичностью. По сравнению с меропенемом имипенем/  циластатин приводил к большему росту спорообразующих анаэробов, а меропенем, в свою очередь, больше снижал уровень бифидобактерий и лактозапозитивных бактерий группы кишечной палочки, чем имипенем/циластатин.

1. Armstrong, T. JMM profile: Carbapenems: a broad-spectrum antibiotic / T. Armstrong, S. J. Fenn, K. R. Hardie // J. Med. Microbiol. – 2021. – Vol. 70, N 12. – P. 001462. https://doi.org/10.1099/jmm.0.001462

2. Bozcal, E. Toxicity of β-lactam antibiotics: Pathophysiology, molecular biology and possible recovery strategies. Poisoning ‒ from specific toxic agents to novel rapid and simplified techniques for analysis [Electronic resource] / E. Bozcal, M. Dagdeviren. ‒ Mode of access: https://doi.org/10.5772/intechopen.70199. – Date of access: 18.02.2023.

3. Antibiotics as Major Disruptors of Gut Microbiota / J. Ramirez [et al.] // Front Cell Infect. Microbiol. – 2020. – Vol. 10. ‒ Art. 572912. https://doi.org/10.3389/fcimb.2020.572912

4. Profound alterations of intestinal microbiota following a single dose of clindamycin results in sustained susceptibility to Clostridium difficile-induced colitis / C. G. Buffie [et al.] // Infect. Immun. – 2012. – Vol. 80, N 1. – P. 62–73. https://doi.org/10.1128/IAI.05496-11

5. Metabolic control by the microbiome / T. O. Cox [et al.] // Genome Med. – 2022. – Vol. 80, N 14. https://doi.org/10.1186/s13073-022-01092-0

6. Газиумарова, Л. Д. Бактериологическая диагностика дисбактериоза кишечника : инструкция по применению / Л. Д. Газиумарова, Л. П. Титов, Н. Л. Клюйко. – Минск, 2010. – 16 с.

7. Дорошенко, Е. М. Методологические аспекты и трудности анализа свободных (физиологических) аминокислот и родственных соединений в биологических жидкостях и тканях / Е. М. Дорошенко // Аналитика РБ – 2010 : сб. тез. докл. Респ. науч. конф. по аналит. химии с междунар. участием «Аналитика РБ – 2010», Минск, Беларусь, 14–15 мая 2010 г. / Белорус. гос. ун-т [и др.]. – Минск, 2010. – С. 126.

8. Cynober, L. A. Plasma amino acid levels with a note on membrane transport: characteristics, regulation, and metabolic significance / L. A. Cynober // Nutrition (Burbank, Los Angeles County, Calif.). – 2002. – Vol. 18, N 9. – P. 761–766. https://doi.org/10.1016/s0899-9007(02)00780-3

9. Matthews, D. E. An overview of phenylalanine and tyrosine kinetics in humans / D. E. Matthews // J. Nutrition. – 2007. – Vol. 137, N 6. – P. 1549S–1555S. https://doi.org/10.1093/jn/137.6.1549S

10. Влияние таурина на окислительные процессы при отеке головного мозга / Л. М. Овсепян [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. – 2015. – Т. 115, № 5. – С. 64‒67.

11. Comparative review of imipenem/cilastatin versus meropenem / A. Salmon-Rousseau [et al.] // Medecine et Maladies Infectieuses. – 2020. – Vol. 50, N 4. – P. 316–322. https://doi.org/10.1016/j.medmal.2020.01.001