Миграция Т-лимфоцитов крови пациентов с хронической обструктивной болезнью легких к хемокинам RANTES и IP-10 под влиянием азитромицина

Характерный для хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) воспалительный процесс сопровождается миграцией Т-лимфоцитов из крови в дыхательные пути. Подавление хемотаксиса T-клеток с помощью лекарственных средств может ослабить воспалительную реакцию у пациентов с ХОБЛ.

Целью настоящего исследования являлось определение способности комбинации азитромицина и глюкокортикоидов влиять на миграцию T-клеток крови пациентов с ХОБЛ.

Процентное содержание Т-лимфоцитов, экспрессирующих хемокиновые рецепторы CCR5, CCR6, CCR7, CXCR3, CXCR4, CXCR6, анализировали методом проточной цитометрии в периферической крови 54 курящих пациентов с ХОБЛ, 21 курящего здорового человека и 20 здоровых некурящих лиц, а также в бронхоальвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ) 7 курящих пациентов с ХОБЛ и 7 здоровых курильщиков. Дополнительно определяли миграцию Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов крови пациентов с ХОБЛ (n = 8) к хемокинам RANTES (10 нМ) и IP-10 (10 нМ) при их инкубации с азитромицином (10 мкг/мл) и будесонидом (10 нМ).

Проведенные исследования показали повышение процентного содержания Т-лимфоцитов, экспрессирующих хемокиновые рецепторы CXCR3 и CCR5, в периферической крови курящих пациентов с ХОБЛ по сравнению с таковым у здоровых курильщиков и здоровых некурящих людей, а также в БАЛЖ курящих пациентов с ХОБЛ по сравнению с аналогичным показателем у здоровых курящих людей. В периферической крови и БАЛЖ показатели относительного количества Т-клеток, содержащих хемокиновые рецепторы CXCR4, CXCR6, CCR6 и CCR7, не различались у пациентов с ХОБЛ и здоровых людей. Будесонид подавлял только миграцию цитотоксических Т-лимфоцитов к RANTES. Азитромицин самостоятельно и в сочетании с будесонидом ингибировал миграцию Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов крови в направлении RANTES и IP-10. При этом способность азитромицина супрессировать миграцию T-клеток в комбинации с будесонидом и без него превосходила эффективность одного будесонида.

Полученные данные свидетельствуют о значении рецепторов CXCR3 и CCR5 в привлечении Т-клеток в легкие пациентов с ХОБЛ и демонстрируют способность азитромицина ингибировать миграцию Т-лимфоцитов.

1. Global, regional, and national prevalence of, and risk factors for, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in 2019: a systematic review and modelling analysis / D. Adeloye [et al.] // Lancet. Respir. Med. – 2022. – Vol. 10, N 5. – P. 447–458. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00511-7

2. Underdiagnosis and overdiagnosis of chronic obstructive pulmonary disease / N. Diab [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2018. – Vol. 198, N 9. – P. 1130–1139. https://doi.org/10.1164/rccm.201804-0621CI

3. Brusselle, G. G. New insights into the immunology of chronic obstructive pulmonary disease / G. G. Brusselle, G. F. Joos, K. R. Bracke // Lancet. – 2011. – Vol. 378, N 9795. – P. 1015–1026. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(11)60988-4

4. Perforin expression and cytotoxic activity of sputum CD8+ lymphocytes in patients with COPD / G. Chrysofakis [et al.] // Chest. – 2004. – Vol. 125, N 1. – P. 71–76. https://doi.org/10.1378/chest.125.1.71

5. Increased expression of nuclear factor-kappaB in bronchial biopsies from smokers and patients with COPD / A. Di Stefano [et al.] // Eur. Respir. J. – 2002. – Vol. 20, N 3. – P. 556–563. https://doi.org/10.1183/09031936.02.00272002

6. Cosio, M. G. Autoimmunity, T-cells and STAT-4 in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease / M. G. Cosio // Eur. Respir. J. – 2004. – Vol. 24. – P. 3–5. https://doi.org/10.1183/09031936.04.00043104

7. STAT4 activation in smokers and patients with chronic obstructive pulmonary disease / A. Di Stefano [et al.] // Eur. Respir. J. – 2004. – Vol. 24. – P. 78–85. https://doi.org/10.1183/09031936.04.00080303

8. Williams, M. The role of CD8 + T lymphocytes in chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review / M. Williams, I. Todd, L. C. Fairclough // Inflamm. Res. – 2021. – Vol. 70, N 1. – P. 11–18. https://doi.org/10.1007/s00011-020-01408-z

9. A novel technique to explore the functions of bronchial mucosal T cells in chronic obstructive pulmonary disease: application to cytotoxicity and cytokine immunoreactivity / M. W. Lethbridge [et al.] // Clin. Exp. Immunol. – 2010. – Vol. 161, N 3. – P. 560–569. https://doi.org/10.1111/j.1365-2249.2010.04198.x

10. Chemokines in COPD: From implication to therapeutic use / P. Henrot [et al.] // Int. J. Mol. Sci. – 2019. – Vol. 20, N 11. – Art. 2785. https://doi.org/10.3390/ijms20112785

11. Tomankova, T. Chemokine receptors and their therapeutic opportunities in diseased lung: far beyond leukocyte trafficking / T. Tomankova, E. Kriegova, M. Liu // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. – 2015. – Vol. 308, N 7. – P. L603– L618. https://doi.org/10.1152/ajplung.00203.2014

12. Modification of surface antigens in blood CD8+ T-lymphocytes in COPD: effects of smoking / A. Koch [et al.] // Eur. Respir J. – 2007. – Vol. 29, N 1. – P. 42–50. https://doi.org/10.1183/09031936.00133205

13. Enhanced monocyte migration to CXCR3 and CCR5 chemokines in COPD / C. Costa [et al.] // Eur. Respir J. – 2016. – Vol. 47, N 4. – P. 1093–1102. https://doi.org/10.1183/13993003.01642-2015

14. Sputum T lymphocytes in asthma, COPD and healthy subjects have the phenotype of activated intraepithelial T cells (CD69+ CD103+) / M. J. Leckie [et al.] // Thorax. – 2003. – Vol. 58, N 1. – P. 23–29. https://doi.org/10.1136/thorax.58.1.23

15. Hughes, C. E. A guide to chemokines and their receptors / C. E. Hughes, R. J. B. Nibbs // FEBS J. – 2018. – Vol. 285, N 16. – P. 2944–2971. https://doi.org/10.1111/febs.14466

16. Pathological mechanism and targeted drugs of COPD / P. Guo [et al.] // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. – 2022. – Vol. 17. – P. 1565–1575. https://doi.org/10.2147/COPD.S366126

17. Inhaled corticosteroids in COPD: friend or foe? / A. Agusti [et al.] // Eur. Respir. J. – 2018. – Vol. 52, N 6. – Art. 1801219. https://doi.org/10.1183/13993003.01219-2018

18. Gupta, P. Potential adverse effects of bronchodilators in the treatment of airways obstruction in older people: recommendations for prescribing / P. Gupta, M. S. O’Mahony // Drugs Aging. – 2008. – Vol. 25, N 5. – P. 415–443. https://doi.org/10.2165/00002512-200825050-00005

19. Regional lung deflation with increased airway volume underlies the functional response to bronchodilators in chronic obstructive pulmonary disease / N. Tanabe [et al.] // Physiol. Rep. – 2019. – Vol. 7, N 24. – Art. e14330. https://doi.org/10.14814/phy2.14330

20. Leung, J. M. Inhaled corticosteroids in COPD: the final verdict is…. / J. M. Leung, D. D. Sin // Eur. Respir. J. – 2018. – Vol. 52, N 6. – Art. 1801940. https://doi.org/10.1183/13993003.01940-2018

21. The effect of glucocorticoids in combination with azithromycin or theophylline on cytokine production by NK and NKT-like blood cells of patients with chronic obstructive pulmonary disease / A. G. Kadushkin [et al.] // Biochem. Moscow Suppl. Ser. B. – 2021. – Vol. 15, N 4. – P. 337–344. https://doi.org/10.1134/S1990750821040053

22. Azithromycin modulates release of steroid-insensitive cytokines from peripheral blood mononuclear cells of patients with chronic obstructive pulmonary disease / A. Kadushkin [et al.] // Adv. Respir. Med. – 2022. – Vol. 90, N 1. – P. 17–27. https://doi.org/10.5603/ARM.a2022.0002

23. Immunomodulation by macrolides: therapeutic potential for critical care / T. D. Y. Reijnders [et al.] // Lancet Respir. Med. – 2020. – Vol. 8, N 6. – P. 619–630. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30080-1

24. A novel macrolide/fluoroketolide, solithromycin (CEM-101), reverses corticosteroid insensitivity via phosphoinositide 3-kinase pathway inhibition / Y. Kobayashi [et al.] // Br. J. Pharmacol. – 2013. – Vol. 169, N 5. – P. 1024–1034. https://doi.org/10.1111/bph.12187

25. Популяционная перестройка B-лимфоцитов, экспрессирующих хемокиновые рецепторы, у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких / А. Г. Кадушкин [и др.] // Биомед. химия. – 2022. – Т. 68, № 2. – C. 134–143.

26. Популяционная перестройка Т-лимфоцитов, содержащих хемокиновые рецепторы, у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких / А. Г. Кадушкин [и др.] // Пульмонология. – 2013. – № 2. – C. 41–45.

27. The effect of aging and caloric restriction on murine CD8+ T cell chemokine receptor gene expression / R. Yung [et al.] // Immun. Ageing. – 2007. – Vol. 4. – Art. 8. https://doi.org/10.1186/1742-4933-4-8

28. T cell chemokine receptor expression in aging / R. Mo [et al.] // J. Immunol. – 2003. – Vol. 170, N 2. – P. 895–904. https://doi.org/10.4049/jimmunol.170.2.895

29. Enhanced effector function of cytotoxic cells in the induced sputum of COPD patients / R. A. Urbanowicz [et al.] // Respir. Res. – 2010. – Vol. 11, N 1. – Art. 76. https://doi.org/10.1186/1465-9921-11-76

30. CD8 chemokine receptors in chronic obstructive pulmonary disease / L. J. Smyth [et al.] // Clin. Exp. Immunol. – Vol. 154, N 1. – P. 56–63. https://doi.org/10.1111/j.1365-2249.2008.03729.x

31. Yawn, B. P. GOLD in practice: Chronic obstructive pulmonary disease treatment and management in the primary care setting / B. P. Yawn, M. L. Mintz, D. E. Doherty // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. – 2021. – Vol. 16. – P. 289–299. https://doi.org/10.2147/COPD.S222664

32. Increased expression of the chemokine receptor CXCR3 and its ligand CXCL10 in peripheral airways of smokers with chronic obstructive pulmonary disease / M. Saetta [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2002. – Vol. 165, N 10. – P. 1404–1409. https://doi.org/10.1164/rccm.2107139

33. Association of increased CCL5 and CXCL7 chemokine expression with neutrophil activation in severe stable COPD / A. Di Stefano [et al.] // Thorax. – 2009. – Vol. 64, N 11. – P. 968–975. https://doi.org/10.1136/thx.2009.113647

34. Lakshmi, S. P. Emerging pharmaceutical therapies for COPD / S. P. Lakshmi, A. T. Reddy, R. C. Reddy // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. – 2017. – Vol. 12. – P. 2141–2156. https://doi.org/10.2147/COPD.S121416

35. T lymphocyte insensitivity to corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease / M. Kaur [et al.] // Respir. Res. – 2012. – Vol. 13, N 1. – Art. 20. https://doi.org/10.1186/1465-9921-13-20

36. Hodge, G. Steroid resistant CD8+CD28null NKT-like pro-inflammatory cytotoxic cells in chronic obstructive pulmonary disease / G. Hodge, S. Hodge // Front. Immunol. – 2016. – Vol. 7. – Art. 617. https://doi.org/10.3389/fimmu.2016.00617

37. Кадушкин, А. Г. Молекулярные механизмы формирования стероидорезистентности у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких / А. Г. Кадушкин, А. Д. Таганович // Пульмонология. – 2016. – Т. 26, № 6. – C. 736–747.

38. Azithromycin maintenance treatment in patients with frequent exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (COLUMBUS): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial / S. Uzun [et al.] // Lancet Respir. Med. – 2014. – Vol. 2, N 5. – P. 361–368. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(14)70019-0

39. Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD / R. K. Albert [et al.] // N. Engl. J. Med. – 2011. – Vol. 365, N 8. – P. 689–698. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1104623