Гендерные особенности электрокардиограммы у пациентов с лекарственно-индуцированным синдромом удлиненного интервала QT на фоне антиаритмической терапии

Женский пол традиционно относится к числу факторов риска удлинения интервала QT и развития полиморфной желудочковой тахикардии (ЖТ) типа «пируэт». Однако, несмотря на большое количество исследований, посвященных электрокардиографическим особенностям у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, имеется сравнительно немного информации о гендерных различиях показателей элекрокардиограмм (ЭКГ) на фоне лекарственно-индуцированного удлинения интервала QT.

Цель настоящего исследования ‒ оценка гендерных особенностей электрокардиографических показателей, характеризующих деполяризацию и реполяризацию миокарда, у пациентов с лекарственно-индуцированным удлинением интервала QT на фоне приема антиаритмических препаратов III класса.

Для достижения поставленной цели было обследовано 67 пациентов с лекарственно-индуцированным удлинением интервала QT на фоне  приема  антиаритмических препаратов  III класса  (амиодарон  либо  соталол),  из  них 38 (56,8 %) женщин и 29 (43,2 %) мужчин, средний возраст – 57,1 ± 9,5 года. Всем пациентам проводились клинико-лабораторные и неинвазивные электрофизиологические исследования, включавшие в себя запись ЭКГ в 12 отведениях и 24-часовое холтеровское мониторирование ЭКГ (ХМ-ЭКГ).

Пациенты исследуемых групп были сопоставимы по возрасту и клинико-нозологической характеристике, однако более  высокая  распространенность  фибрилляции  предсердий  отмечалась  у  мужчин  (82,7  %  против  52,6  %, p = 0,03). Общая продолжительность приема антиаритмических препаратов III класса у пациентов мужского пола составила 3,79 ± 1,49 сут, что значимо отличалось от аналогичного показателя у пациенток женского пола (3,11 ± 1,15 сут, p = 0,044). При анализе исходных показателей стандартных ЭКГ пациентов, записанных до начала приема антиаритмических препаратов, между группами не выявлено статистически достоверных различий, за исключением больших значений корригированного индекса кардиоэлектрофизиологического баланса (QTc/QRS)  у пациенток женского пола ( p = 0,037). На фоне приема антиаритмических препаратов III класса у женщин отмечались более высокая продолжительность интервалов QTс  ( p = 0,03) и JTс ( p = 0,023), а также дисперсия интервалов QT ( p = 0,012)  и JT ( p = 0,006). По данным ХМ-ЭКГ, у пациенток женского пола наблюдалась тенденция к повышенному риску развития неустойчивой полиморфной ЖТ ( p = 0,105).

Полученные результаты свидетельствуют о сложном взаимодействии между полом и реполяризацией, которое требует дальнейшего исследования. Учитывая роль гендерных особенностей в процессе реполяризации миокарда, следует соблюдать осторожность не только при назначении антиаритмических препаратов III класса женщинам, но   и принимать во внимание вопросы гендерной специфичности на этапе доклинической и клинической разработки лекарственных препаратов, обладающих эффектом удлинения интервала QT.

1. Bazett, H. C. An analysis of the time-relations of electrocardiograms / H. C. Bazett // Ann. Noninvasive Electrocardiol. ‒ 1997. – Vol. 2, N 2. – P. 177–194. https://doi.org/10.1111/j.1542-474X.1997.tb00325.x

2. Moss, A. J. Gender differences in ECG parameters and their clinical implications / A. J. Moss // Ann. Noninvasive Electrocardiol. ‒ 2010. – Vol. 15, N 1. – P. 1–2. https://doi.org/10.1111/j.1542-474X.2009.00345.x

3. Sex differences in cardiac arrhythmia: a consensus document of the European Heart Rhythm Association, endorsed by the Heart Rhythm Society and Asia Pacific Heart Rhythm Society / C. Linde [et al.] // Europace. – 2018. – Vol. 20, N 10. – P. 1565–1565ao. https://doi.org/10.1093/europace/euy067.

4. Sex and race differences in QRS duration / K. Hnatkova [et al.] // Europace. ‒ 2016. – Vol. 18, N 12. – P. 1842–1849. https://doi.org/10.1093/europace/euw065

5. Physiologic heart rate dependency 10.1093/europace/euw065 of the PQ interval and its sex differences / O. Toman [et al.] // Sci. Rep. ‒ 2020. – Vol. 10, N 1. – Art. 2551. https://doi.org/10.1038/s41598-020-59480-8

6. Macfarlane, P. W. The Influence of Age and Sex on the Electrocardiogram / P. W. Macfarlane // Sex-Specific Analysis of Cardiovascular Function / eds. : P. L. M. Kerkhof, V. M. Miller. ‒ Cham, 2018. – P. 93–106.

7. Salama, G. Sex differences in the mechanisms underlying long QT syndrome / G. Salama, G. C. Bett // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. ‒ 2014. – Vol. 307, N 5. – P. H640–H648. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00864.2013

8. Колоцей, Л. В. Методологические подходы к измерению и оценке длительности интервала QT стандартной электрокардиограммы / Л. В. Колоцей, В. А. Снежицкий // Журн. Гродн. гос. мед. ун-та. – 2019. – Т. 17, № 1. – С. 99–105.

9. Mechanisms of sex and age differences in ventricular repolarization in humans / J. Vicente [et al.] // Am. Heart J. ‒ 2014. – Vol. 168, N 5. – P. 749–756. https://doi.org/10.1016/j.ahj.2014.07.010

10. Influence of steroid hormones on ventricular repolarization / J. E. Salem [et al.] // Pharmacol. Ther. – 2016. – Vol. 167. – P. 38–47. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2016.07.005

11. Coker, S. J. Drugs for men and women – how important is gender as a risk factor for TdP? / S. J. Coker // Pharmacol. Ther. ‒ 2008. – Vol. 119, N 2. – P. 186–194. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2008.03.005

12. Are women more susceptible than men to drug-induced QT prolongation? Concentration-QTc modelling in a phase 1 study with oral rac-sotalol / B. Darpo [et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. ‒ 2014. – Vol. 77, N 3. – P. 522–531. https://doi.org/10.1111/bcp.12201

13. A new biomarker-index of cardiac electrophysiological balance (iCEB)–plays an important role in drug-induced cardiac arrhythmias: beyond QT-prolongation and Torsades de Pointes (TdPs) / H. R. Lu [et al.] // J. Pharmacol. Toxicol. Methods. – 2013. – Vol. 68, N 2. – P. 250–259. https://doi.org/10.1016/j.vascn.2013.01.003

14. Evaluation of Index of Cardio-Electrophysiological Balance (iCEB) as a New Biomarker for the Identification of Patients at Increased Arrhythmic Risk / T. Robyns [et al.] // Ann. Noninvasive Electrocardiol. – 2016. – Vol. 21, N 3. – P. 294–304. https://doi.org/10.1111/anec.12309

15. CredibleMeds [Electronic resource]. – Mode of access: https://crediblemeds.org. – Date of access: 20.02.2022.

16. Age and sex estimation using artificial intelligence from standard 12-lead ECGs / Z. I. Attia [et al.] // Circ. Arrhythm. Electrophysiol. – 2019. – Vol. 12, N 9. – P. e007284. https://doi.org/10.1161/CIRCEP.119.007284

17. Gender differences in the long QT syndrome: effects of beta-adrenoceptor blockade / C. E. Conrath [et al.] // Cardiovasc. Res. – 2002. – Vol. 53, N 3. – P. 770–776. https://doi.org/10.1016/s0008-6363(01)00477-1

18. Larger dispersion of Ina in female dog ventricle as a mechanism for gender-specific incidence of cardiac arrhythmias / H. Barajas-Martinez [et al.] // Cardiovasc. Res. – 2009. – Vol. 81, N 1. – P. 82–89. https://doi.org/10.1093/cvr/cvn255

19. Sex-specific IKAS activation in rabbit ventricles with drug-induced QT prolongation / A. Z. Vu [et al.] // Heart Rhythm. – 2021. – Vol. 18, N 1. – P. 88–97. https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2020.07.020

20. Sex differences in repolarization and slow delayed rectifier potassium current and their regulation by sympathetic stimulation in rabbits / Y. Zhu [et al.] // Pflugers Archiv. – 2013. – Vol. 465, N 6. – P. 805–818. https://doi.org/10.1007/s00424-012-1193-9

21. Female gender as a risk factor for torsades de pointes associated with cardiovascular drugs / R. R. Makkar [et al.] // JAMA. – 1993. – Vol. 270, N 21. – P. 2590–2597. https://doi.org/10.1001/jama.270.21.2590

22. Sex difference in risk of torsade de pointes with d,l-sotalol / M. H. Lehmann [et al.] // Circulation. – 1996. – Vol. 94, N 10. – P. 2535–2541. https://doi.org/10.1161/01.cir.94.10.2535

23. Cardiac actions of erythromycin: influence of female sex / M. D. Drici [et al.] // JAMA. – 1998. – Vol. 280, N 20. – P. 1774–1776. https://doi.org/10.1001/jama.280.20.1774

24. Mechanism of cardiotoxicity of halofantrine / D. L. Wesche [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. – 2000. – Vol. 67, N 5. – P. 521–529. https://doi.org/10.1067/mcp.2000.106127

25. Nachimuthu, S. Drug-induced QT interval prolongation: mechanisms and clinical management. / S. Nachimuthu, M. D. Assar, J. M. Schussler // Ther. Adv. Drug Saf. – 2012. – Vol. 3, N 5. – P. 241–253. https://doi.org/10.1177/2042098612454283