Эффективность дистантного ишемического посткондиционирования миокарда у крыс с индуцированным метаболическим синдромом зависит от уровня лептина

Дистантное посткондиционирование (ДПост) имеет большой терапевтический потенциал в плане защиты миокарда при ишемии-реперфузии. При этом при наличии у пациента метаболических нарушений клиническое применение кондиционирующих воздействий ограничено.

Цель настоящей работы - оценить влияние индуцированного метаболического синдрома (иМетС) на инфаркт-лимитирующий эффект дистантного ишемического посткондиционирования у крыс и изучить механизмы этого влияния. Исследование проведено на крысах линии Вистар. Для индуцирования метаболического синдрома (МетС) крыс содержали на высокоуглеводной высокожировой диете. Критериями развития МетС считали увеличение массы животного, объема абдоминального жира, развитие артериальной гипертензии, гиперхолестеринемии, гиперлептинемии, гипергликемии, повышение содержания триглицеридов в сыворотке крови, развитие состояния инсулинорезистентности по значимому повышению индекса Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance (HOMA-IR) и нарушение толерантности к глюкозе. Всем животным моделировали 45-минутную коронароокклюзию и 120-минутную реперфузию.

ДПост приводило к двукратному сокращению размера инфаркта у крыс с интактным метаболизмом (р < 0,0001), в то время как у крыс с иМетС уменьшение размера инфаркта при ДПост составило 25 % (р = 0,00003), что было значимо ниже, чем у животных без иМетС (р < 0,0001). Выявлена прямая корреляционная зависимость размера инфаркта при ДПост от содержания лептина в сыворотке крови крыс с иМетС.

Анализ полученных данных позволяет сделать предположение о том, что снижение эффективности ДПост у крыс с индуцированным диетой МетС зависит от содержания лептина в крови.

1. Braunwald, E. The war against heart failure: the Lancet lecture / E. Braunwald // Lancet. - 2015. - Vol. 385, N 9970. -P. 812-824. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61889-4

2. The mitochondrial permeability transition pore and its role in myocardial ischemia reperfusion injury / S. B. Ong [et al.] // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2015. - Vol. 78. - P. 23-34. https://doi.org/10.1016/j.yjmcc.2014.11.005

3. Effect of hyperglycaemia and diabetes on acute myocardial ischaemia-reperfusion injury and cardioprotection by ischaemic conditioning protocols / C. Penna [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 2020. - Vol. 177, N 23. - P. 5312-5335. https://doi.org/10.1111/bph.14993

4. Remote ischaemic pre- and delayed postconditioning - similar degree of cardioprotection but distinct mechanisms / M. Basalay [et al.] // Exp. Physiol. - 2012. - Vol. 97, N 8. - P. 908-917. https://doi.org/10.1113/expphysiol.2012.064923

5. Vinten-Johansen, J. The science and clinical translation of remote postconditioning / J. Vinten-Johansen, W. J. Shi // J. Cardiovasc. Med. - 2013. - Vol. 14, N 3. - P. 206-213. https://doi.org/10.2459/JCM.0b013e32835cecc6

6. Inhibition of myocardial injury by ischemic postconditioning during reperfusion: comparison with ischemic preconditioning / Z. Q. Zhao [et al.] // Am. J. Physiol. Circ. Physiol. - 2003. - Vol. 285, N 2. - P. H579-H588. https://doi.org/10.1152/ajpheart.01064.2002

7. Molecular mechanisms of obesity-linked cardiac dysfunction: an up-date on current knowledge / J. Gutierrez-Cuevas [et al.] // Cells. - 2021. - Vol. 10, N 3. - P. 629. https://doi.org/10.3390/cells10030629

8. Postconditioning fails to reduce the infarct sizes in hearts from rats with metabolic syndrome: role of glycogen synthase kinase 3beta / C. ReuBner [et al.] // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2006. - Vol. 40, N 6. - Art. 970. https://doi.org/10.1016/j.yjmcc.2006.03.150

9. Autophagy is involved in the cardioprotection effect of remote limb ischemic postconditioning on myocardial ischemia/ reperfusion injury in normal mice, but not diabetic mice / Z. Han [et al.] // PLoS ONE. - 2014. - Vol. 9, N 1. - P. e86838. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0086838

10. Hyperlipidaemia and cardioprotection: Animal models for translational studies / I. Andreadou [et al.] // Br. J. Pharmacol. -2020. - Vol. 177, N 23. - P. 5287-5311. https://doi.org/10.1111/bph.14931

11. Acute hyperglycemia abolishes cardioprotection by remote ischemic perconditioning / T. Baranyai [et al.] // Cardiovasc. Diabet. - 2015. - Vol. 14. - Art. 151. https://doi.org/10.1186/s12933-015-0313-1

12. Long-term effect of remote ischemic conditioning on infarct size and clinical outcomes in patients with anterior ST-elevation myocardial infarction / D. Verouhis [et al.] // Catheter. Cardiovasc. Interv. - 2021. - Vol. 97, N 3. - P. 386-392. https://doi.org/10.1002/ccd.28760

13. Diabetes mellitus and the metabolic syndrome do not abolish, but might reduce, the cardioprotective effect of ischemic postconditioning / W. Oosterlinck [et al.] // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2013. - Vol. 145, N 6. - P. 1595-1602. https://doi.org/10.1016/j.jtcvs.2013.02.016

14. High carbohydrate high fat diet induces the production of connective tissue growth factors, increased blood pressure, and changes in the aortic wall in aged rats / N. Naryzhnaya [et al.] // FASEB J. - 2021. - Vol. 35, N S1. https://doi.org/10.1096/fasebj.2021.35.S1.05125

15. Cardioprotective effect of chronic hypoxia is blunted by concomitant hypercapnia / J. Neckar [et al.] // Physiol. Res. -2003. - Vol. 52, N 2. - P. 171-175.

16. Global, regional, and national comparative risk assessment of 79 behavioural, environmental and occupational, and metabolic risks or clusters of risks, 1990-201 5: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015 / M. N. Forouzanfar [et al.] // Lancet. - 2016. - Vol. 388, N 10053. - P. 1659-724. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)31679-8

17. Acute hyperglycaemia enhances oxidative stress and aggravates myocardial ischaemia/reperfusion injury: role of thioredoxin-interacting protein / H. Su [et al.] // J. Cell. Mol. Med. - 2013. - Vol. 17, N 1. - P. 181-191. https://doi.org/10.1111/j.1582-4934.2012.01661.x

18. Long-chain free fatty acids inhibit ischaemic preconditioning of the isolated rat heart / A. Lochner [et al.] // Mol. Cell. Biochem. - 2020. - Vol. 473, N 1-2. - P. 111-132. https://doi.org/10.1007/s11010-020-03812-9

19. Myocardial susceptibility to ischaemia/reperfusion in obesity: a re-evaluation of the effects of age / I. Webster [et al.] // BMC Physiol. - 2017. - Vol. 17, N 1. - Art. 3. https://doi.org/10.1186/s12899-017-0030-y

20. Ischaemic preconditioning does not protect the heart in obese and lean animal models of type 2 diabetes / S. B. Kristiansen [et al.] // Diabetologia. - 2004. - Vol. 47, N 10. - P. 1716-1721. https://doi.org/10.1007/s00125-004-1514-4

21. Zhu, S. G. Type 2 diabetic obese db/db mice are refractory to myocardial ischaemic post-conditioning in vivo: potential role for Hsp20, F1-ATPase 5 and Echs1 / S. G. Zhu, L. Xi, R. C. Kukreja // J. Cell. Mol. Med. - 2012. - Vol. 16, N 4. -P. 950-958. https://doi.org/10.1111/j.1582-4934.2011.01376.x

22. Angiotensin-converting enzyme inhibition and food restriction restore delayed preconditioning in diabetic mice / G. van der Mieren [et al.] // Cardiovasc. Diabetol. - 2013. - Vol. 12, N 1. - P. 36. https://doi.org/10.1186/1475-2840-12-36

23. Hypertrophic adipocyte-derived exosomal mir-802-5p contributes to insulin resistance in cardiac myocytes through targeting HSP60 / Z. Wen [et al.] // Obesity. - 2020. - Vol. 28, N 10. - P. 1932-1940. https://doi.org/10.1002/oby.22932

24. Adipokines: new potential therapeutic target for obesity and metabolic, rheumatic, and cardiovascular diseases / L. Recinella [et al.] // Front Physiol. - 2020. - Vol. 11. - P. 578966. https://doi.org/10.3389/fphys.2020.578966/full

25. Chronic type 2 but not type 1 diabetes impairs myocardial ischaemic tolerance and preconditioning in C57Bl/6 mice / J. S. Russell [et al.] // Exp. Physiol. - 2019. - Vol. 104, N 12. - P. 1868-1880. https://doi.org/10.1113/EP088024

26. Leptin regulates MMP-2, TIMP-1 and collagen synthesis via p38 MAPK in HL-1 murine cardiomyocytes / K. Schram [et al.] // Cell. Mol. Biol. Lett. - 2010. - Vol. 15, N 4. - P. 551-563. https://doi.org/10.2478/s11658-010-0027-z/html

27. Postconditioning attenuates cardiomyocyte apoptosis via inhibition of JNK and p38 mitogen-activated protein kinase signaling pathways / H. Y. Sun [et al.] // Apoptosis. - 2006. - Vol. 11, N 9. - P. 1583-1593. https://doi.org/10.1007/s10495-006-9037-8

28. Leptin and obesity: role and clinical implication / M. Obradovic [et al.] // Front Endocrinol. (Lausanne). - 2021. -Vol. 12. - Art. 585887. https://doi.org/10.3389/fendo.2021.585887

29. High-fat diet-induced obesity leads to resistance to leptin-induced cardiomyocyte contractile response / J. Ren [et al.] // Obesity. - 2008. - Vol. 16, N 11. - P. 2417-2423. https://doi.org/10.1038/oby.2008.38

30. Xu, T. Amelioration of myocardial ischemia/reperfusion injury by leptin pretreatment and ischemic preconditioning in mouse / T.-T. Xu, S.-P. Liu, X.-S. Wang // Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. - 2010. - Vol. 22, N 2. - P. 105-108.