ЭКСПРЕССИЯ ФАКТОРОВ АНГИОГЕНЕЗА В САРКОМАХ У ДЕТЕЙ

Процесс образования новой патологической сосудистой сети (неоангиогенез) является критически важным для развития новообразования, но в то же время может представлять мишень для терапевтического воздействия. Целью исследования был поиск отличий в уровне экспрессии информационной рибонуклеиновой кислоты (иРНК) спектра маркеров ангиогенеза в субстрате злокачественных и незлокачественных заболеваний перед началом терапии у пациентов детского возраста с костными и мягкотканными новообразованиями. Изучена экспрессия широкого спектра маркеров ангиогенеза: факторы роста эндотелия сосудов VEGFA (включая изоформы 121, 165, 189) и VEGFC, рецепторы VEGFR1 и VEGFR2, фактор индукции гипоксии HIF-1α, тканевой фактор и его ингибиторы (TF, TFPI-1, TFPI-2), ингибиторы активатора плазминогена (uPA, PAI-1) в образцах патологической ткани у 39 пациентов со злокачественной природой заболевания и у 23 – с незлокачественной. В злокачественных опухолях констатирован значимо больший уровень экспрессии иРНК изоформ VEGFA121, VEGFA165 и соотношения VEGFA165/VEGFA189, в то время как экспрессия остальных маркеров была выше у пациентов без онкопатологии. Локализованные формы сарком костей и мягких тканей характеризовались значимо более высокими уровнем экспрессии TFPI-2 и значениями соотношения VEGFA165/VEGFA189 в сравнении с таковыми при метастатических формах (Р < 0,05). Следует отметить, что это первое исследование такой комбинации маркеров ангиогенеза. Показано, что экспрессия значительной части спектра факторов ангиогенеза не является прерогативой неоплазм и может быть выше у пациентов без онкопатологии. Соотношение изоформ VEGFA165/VEGFA189 вместе с уровнем TFPI-2 отличает пациентов с локализованными (неметастатическими) формами сарком от когорты лиц с IV стадией заболевания. Эти показатели могут расцениваться как убедительные прогностические маркеры онкологического процесса. 

1. Достижения детской онкологии и гематологии в Республике Беларусь / О. В. Алейникова [и др.] // Актуальные вопросы детской онкологии и гематологии: материалы VIII междунар. симп. – Минск, 2000. – С. 3–8.

2. Суконко, О. Г. Организационно-методическая помощь, оказываемая государственным учреждением РНПЦ ОМР им. Н. Н. Александрова организациям здравоохранения в Республике Беларусь / О. Г. Суконко, Н. А. Антоненкова // Онкол. журн. – 2011. – № 20. – С. 42–45.

3. Неоперируемый рак щитовидной железы: эффективность диагностики и выживаемость / Ю. Е. Демидчик [и др.] // Онкол. журн. – 2008. – № 8. – С. 9–21.

4. Роль молекулярных часов в патогенезе и терапии злокачественных новообразований / Э. А. Жаврид [и др.] // Мед. панорама. – 2011. – № 7. – С. 19–23.

5. Reportingrecom-mendations for tumormarker prognostic studies (REMARK): explanation and elaboration / D. G. Altman [et al.] // BMC Med. – 2012. – N 10. – Р. 51.

6. Adams, R. H. Molecular regulation of angiogenesis and lymphangiogenesis / R. H. Adams, K. Alitalo // Nature. – 2007. – N 8. – Р. 464–468.

7. A phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic study of dalotuzumab (MK-0646), an anti-insulin-like growth factor- 1receptor monoclonal anti- body, inpatients with advanced solid tumors / F. Atzori [et al.] // Clin. Cancer Res. – 2011. – N 17. – Р. 6304–6312.

8. Determination of microvessel density by quantitative real-time PCR in esophageal cancer: correlation with histologic methods, angiogenic growth factor expression and lymph node metastasis / S. Loges [et al.] // Clin. Cancer Res. – 2007. – N 13. – Р. 76–80.

9. Belting, M. Signaling of the tissue factor coagulation pathway in angiogenesis and cancer / M. Belting, J. Ahamed, W. Ruf // Arterioscler. Thromb Vasc. Biol. – 2005. – N 25. – Р. 1545–1550.

10. Ono, M. Molecular links between tumor angiogenesis and inflammation: inflammatory stimuli of macrophages and cancer cells as targets for therapeutic strategy / M. Ono // Cancer Sci. – 2008. – N 99. – Р. 1501–1506.

11. McMahon, B. The plasminogen activator system and cancer / B. McMahon, H. C. Kwaan // Pathophysiol. Haemost. Thromb. – 2007. – N 8. – Р. 184–194.

12. Wojtukiewicz, M. Z. The role of hemostatic system inhibitors in malignancy / M. Z. Wojtukiewicz, E. Sierko, W. Kisiel // Semin. Thromb Hemost. – 2007. – N 33. – Р. 621–642.

13. VEGF-A splice variants and related receptor expression in human skeletalmuscle following submaximal exercise / T. Gustafsson [et al.] // J. Appl. Physiol. – 2005. – N 98. – Р. 2137–2146.

14. Lu, H. Inflammation, a key event in cancer development / H. Lu, W. Ouyang, C. Huang // Mol. Cancer Res. – 2006. – N 4. – Р. 221–233.

15. Pugh, C. W. Regulation of angiogenesis by hypoxia: role of the HIF system / C. W. Pugh, P. J. Ratcliffe // Nat. Med. – 2003. – N 9. – Р. 677–684.

16. Production of VEGF165 by Ewing’s sarcoma cells induces vasculogenesis and the incorporation of CD34 þ stem cells into the expanding tumor vasculature / T. H. Lee [et al.] // Int. J. Cancer. – 2006. – N 119. – Р. 839–846.

17. DuBois, S. Angiogenesis and Vascular Targeting in Ewing Sarcoma / S. DuBois, N. Marina, J. Glade-Bender // Cancer. – 2010. – N 1. – Р. 749–757.

18. Ferrara, N. The biology of VEGF and its receptors / N. Ferrara, H. P. Gerber, J. Le Couter // Nat. Med. – 2003. – N 9. – Р. 669–676.

19. VEGF121 promotes lymphangiogenesis in the sentinel lymph nodes of non-small cell lung carcinoma patients / H. Kawai [et al.] // Lung Cancer. – 2008. – N 59. – Р. 41–47.