Состояние внеклеточного матрикса селезенки при введении липосомальной формы декстразида мышам в периоде хронического БЦЖ-индуцированного гранулематоза

Фиброз паренхиматозных органов является распространенным осложнением туберкулеза. На модели БЦЖ-индуцированного воспаления у мышей продемонстрированы изменения метаболизма внеклеточного матрикса (ВКМ) селезенки при введении липосомальной формы декстразида (ЛФДЗ), содержащей изониазид и окисленный декстран.

Мыши были разделены на 4 группы: 1 – интактные животные; 2 – инфицированные мыши после однократного внутривенного введения вакцины БЦЖ; 3 ‒ животные, которым через 6 мес. после инфицирования в течение 3 мес. вводили раствор ЛФДЗ внутриперитонеально; 4 – мыши, которым вводили то же, что и животным группы 3, но ингаляционно. У мышей группы 2 обнаружены признаки выраженного фиброза селезенки (повышенное содержание гиалуронана, фракций гидроксипролина) при активации гиалуронидаз, матриксных металлопротеиназ (ММП), α2-макроглобулина и повышенном содержании тканевых ингибиторов ММП (TИМП-1 и TИМП-2) относительно данных группы 1. В группе 3 отмечены изменения в структуре протеогликанов (увеличение содержания уроновых кислот и галактозы), снижение уровней гиалуронана и свободного гидроксипролина, повышение активности гиалуронидаз. Активность ММП и содержание ТИМП соответствовали показателям в группе 2. В группе 4 также увеличилось содержание уроновых кислот и галактозы в протеогликанах, но отмечалось снижение уровня пептидно-связанного гидроксипролина и более заметным было снижение содержания гиалуронана. Активность всех ферментов, регулирующих метаболизм ВКМ, была снижена относительно показателей в группе 2.

Таким образом, внутриперитонеальное введение ЛФДЗ инфицированным мышам привело к активации гиалуронидаз, изменению структуры протеогликанов, снижению содержания свободного гидроксипролина. Ингаляционное введение ЛФДЗ наряду с изменениями структуры протеогликанов снижало активность ММП, гиалуронидаз, α2-макроглобулина, а также содержание ТИМП-1 и ТИМП-2, пептидно-связанного гидроксипролина. Антифибротический эффект ЛФДЗ проявился в снижении уровня пептидно-связанного гидроксипролина и в более значимом снижении содержания гиалуронана при ингаляционном введении, чем при внутриперитонеальном.

1. Global tuberculosis report 2020 / World Health Organization. - Geneva: World Health Organization, 2020. - 232 р.

2. Opportunities for overcoming Mycobacterium tuberculosis drug resistance: emerging mycobacterial targets and hostdirected therapy / E. Torfs [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - Vol. 20, N 12. - Art. 2868. https://doi.org/10.3390/ijms20122868

3. Михайлова, Л. П. Сравнительная характеристика цитокинового профиля и морфологических проявлений гранулематозного воспаления у мышей BALB/c и C57BL/6 / Л. П. Михайлова, О. В. Макарова // Иммунология. - 2005. - № 2. - С. 95-98.

4. Antifibrotics effect of liposome-encapsulated composition of oxidized dextran and isonicotinic acid hydrazide in mice with BCG-induced granulomatosis depends on administration route / L. B. Kim [et al.] // Bull. Exp. Biol. Med. - 2020. - Vol. 169, N 1. - P. 71-76. https://doi.org/10.1007/s10517-020-04827-4

5. Ким, Л. Б. Роль перлекана в ремоделировании внеклеточного матрикса печени, легких и селезенки мышей после введения вакцины БЦЖ и липосомальной формы декстразида / Л. Б. Ким, А. Н. Путятина, Г. С. Русских // Эксперим. и клин. гастроэнтерология. - 2022. - № 11. - С. 204-210.

6. Русова, Т. В. Биохимические изменения протеогликанов суставного хряща при прогрессирующем остеоартрозе / Т. В. Русова, В. С. Баитов // Бюл. Сиб. отд-ния Рос. акад. мед. наук. - 2008. - Т. 28, № 2. - С. 25-29.

7. Путятина, А. Н. Способ определения фракций гидроксипролина в биологическом материале: пат. Ru 2735375 C1 / А. Н. Путятина, Г. С. Русских, Л. Б. Ким. - Опубл. 30.10.2020.

8. Morgado, F. N. Infectious diseases and the lymphoid extracellular matrix remodeling: a focus on conduit system / F. N. Morgado, A. V. A. da Silva, R. Porrozzi // Cells. - 2020. - Vol. 9, N 3. - Art. 725. https://doi.org/10.3390/cells9030725

9. The extracellular matrix of the spleen as a potential organizer of immune cell compartments / Z. Lokmic [et al.] // Semin. Immunol. - 2008. - Vol. 20, N 1. - P. 4-13. https://doi.org/10.1016/j.smim.2007.12.009

10. Glycosaminoglycans in infectious disease / E. Kamhi [et al.] // Biol. Rev. Camb. Philos. Soc. - 2013. - Vol. 88, N 4. - P. 928-943. https://doi.org/10.1111/brv.12034

11. The good and the bad collagens of fibrosis ‒ Their role in signaling and organ function / M. A. Karsdal [et al.] // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2017. - Vol. 121. - P. 43-56. https://doi.org/10.1016/j.addr.2017.07.014

12. Tocchi, A. Functional interactions between matrix metalloproteinases and glycosaminoglycans / A. Tocchi, W. C. Parks // FEBS J. - 2013. - Vol. 280, N 10. - P. 2332-2341. https://doi.org/10.1111/febs.12198

13. Human splenic macrophages as a model for in vitro infection with Mycobacterium tuberculosis / J. Henao [et al.] // Tuberculosis (Edinb.). - 2007. - Vol. 87, N 6. - P. 509-517. https://doi.org/10.1016/j.tube.2007.07.002

14. Immunometabolism of phagocytes during Mycobacterium tuberculosis infection / R. Kumar [et al.] // Front Mol. Biosci. - 2019. - Vol. 6. - Art. 105. https://doi.org/10.3389/fmolb.2019.00105

15. Tomlin, H. A complex interplay between the extracellular matrix and the innate immune response to microbial pathogens / H. Tomlin, A. M. Piccinini // Immunology. - 2018. - Vol. 155, N 2. - P. 186-201. https://doi.org/10.1111/imm.12972

16. Hypoxia and transforming growth factor-β1 act independently to increase extracellular matrix production by placental fibroblasts / C.-P. Chen [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol. 90, N 2. - P. 1083-1090. https://doi.org/10.1210/jc.2004-0803

17. Hypoxia regulates the expression of extracellular matrix associated proteins in equine dermal fibroblasts via HIF1 / K. Deschene [et al.] // J. Dermatol. Sci. - 2012. - Vol. 65, N 1. - P. 12-18. https://doi.org/10.1016/j.jdermsci.2011.09.006

18. Structural and functional analysis of hypoxia-inducible factor 1 / G. L. Semenza [et al.] // Kidney Int. - 1997. - Vol. 51, N 2. - P. 553-555. https://doi.org/10.1038/ki.1997.77

19. Hypoxia and tissue destruction in pulmonary TB / M. Belton [et al.] // Thorax. - 2016. - Vol. 71, N 12. - P. 1145-1153. https://doi.org/10.1136/thoraxjnl-2015-207402

20. Mycobacterium tuberculosis load in host cells and the antibacterial activity of alveolar macrophages are linked and differentially regulated in various lung lesions of patients with pulmonary tuberculosis / E. G. Ufimtseva [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - Vol. 22, N 7. - P. 3452. https://doi.org/10.3390/ijms22073452

21. Altered systemic levels of acute phase proteins in tuberculous lymphadenitis and modulation after treatment / G. R. Kathamuthu [et al.] // PLoS One. - 2020. - Vol. 15, N 5. - P. e0233426. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0233426

22. Ahmad, V. Prospective of extracellular matrix and drug correlations in disease management / V. Ahmad // Asian J. Pharm. Sci. - 2021. - Vol. 16, N 2. - P. 147-160. https://doi.org/10.1016/j.ajps.2020.06.007

23. Способ лечения туберкулеза легких: пат. Ru 2122855 C1 / Ю. Н. Курунов, В. А. Краснов, А. В. Свистельник, Н. Н. Яковченко. - Опубл. 10.12.1998.

24. Конъюгат изониазид-декстран и его применение: пат. Ru 2163120 C1 / В. А. Шкурупий [и др.]. - Опубл. 20.02.2001.

25. Pulmonary delivery of liposomal dry powder inhaler formulation for effective treatment of idiopathic pulmonary fibrosis / S. Chennakesavulu [et al.] // Asian J. Pharm. Sci. - 2018. - Vol. 13, N 1. - P. 91-100. https://doi.org/10.1016/j.ajps.2017.08.005

26. Michel, R. Experimental aspects of colloidal interactions in mixed systems of liposome and inorganic nanoparticle and their applications / R. Michel, M. Gradzielski // Int. J. Mol. Sci. - 2012. - Vol. 13, N 9. - P. 11610-11642. https://doi.org/10.3390/ijms130911610

27. Fibrogenesis in granulomas and lung interstitium in tuberculous inflammation in mice / V. A. Shkurupiy [et al.] // Bull. Exp. Biol. Med. - 2014. - Vol. 156, N 6. - P. 731-735. https://doi.org/10.1007/s10517-014-2435-y

28. Elkington, P. T. Tuberculosis immunopathology: the neglected role of extracellular matrix destruction / P. T. Elkington, J. M. D’Armiento,J. S. Friedland // Sci. Transl. Med. - 2011. - Vol. 3, N 71. - P. 71ps6. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3001847

29. Next generation matrix metalloproteinase inhibitors - novel strategies bring new prospects / M. Levin [et al.] // Biochim. Biophys. Acta ‒ Mol. Cell Res. - 2017. - Vol. 1864, N 11, pt. A. - P. 1927-1939. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2017.06.009

30. Cui, N. Biochemical and biological attributes of matrix metalloproteinases / N. Cui, M. Hu, R. A. Khalil // Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. - 2017. - Vol. 147. - P. 1-73. https://doi.org/10.1016/bs.pmbts.2017.02.005