Взаимосвязь экспрессии протеинов NF1, р53, bcl-2, рRB с ДНК/РНК вирусов и мутациями генов BRCA 1/2 и hMSH2 при раке печени

Среди опухолей желудочно-кишечного тракта заболеваемость и смертность от первичного рака печени остается высокой. За последние 20 лет заболеваемость раком печени в Беларуси увеличилась на 45,7 %.  

Цель исследования – установить взаимосвязь экспрессии протеинов NF1, р53, bcl-2 и рRB с ДНК/РНК вирусов и мутациями генов BRCA 1/2 и hMSH2 при раке печени.  

Обследованы пациенты (n = 303) с морфологически установленным первичным раком печени, гепатитом и здо- ровые лица. Выполнено молекулярно-биологическое и иммунологическое исследование уровней антител к протеинам клеточного цикла NF1, р53, bcl-2, рRB, ДНК/РНК вирусов, выявлены мутации генов BRCA 1/2 и hMSH2. Уровни антител к р53, bcl-2, рRB и NF1 в сыворотке здоровых лиц отличались от аналогичных показателей в образцах крови и экстрактов ткани пациентов с гепатитом, раком печени и в образцах нативной ткани печени. Мутации при раке печени в опухолевой ткани составили 6,13 % (p = 0,004), в крови – 0,85 %. Изменения гена hMSH2 в ткани установлены в 15,48 % случаев. В ткани опухоли выделены ДНК/РНК вируса простого герпеса 1-го и 2-го типа (56,1 %), вируса герпеса 6-го типа (24,4 %), цитомегаловируса (17,1 %), вируса гепатита С (17,1 %), вируса гепатита В (4,9 %), вируса папилломы человека (4,1 %), вируса Эпштейна–Барр (2,4 %), а также микст-персистирующих форм инфекций (26,8 %). При гепатите (С, В) и раке печени с носительством цитомегаловируса наблюдался рост эксрессии bcl-2, NF1 и pRB (p = 0,001). Наличие вируса Эпштейна–Барр приводило к активности белка p53 при раке печени (p = 0,003). Наличие протеинов р53, bcl-2, рRB и NF1 в ткани печени не зависело от возраста и пола пациентов. Предполагается, что по степени их влияния на функцию генов, с учетом присутствующей в геноме ДНК/РНК вирусов и мутаций (BRCA 1/2 и hMSH2), можно определить степень онкогенности вирусов. Превышение предсказанных для лиц возрастной группы 50,8 года концентраций р53, bcl-2, рRB и NF1 в крови свидетельствовало о риске развития/ наличия опухолевого процесса в печени. 

1. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries / F. Bray [et al.] // CA Cancer J. Clin. – 2018. – Vol. 68, N 6. – P. 394–424. https://doi.org/10.3322/caac.21492

2. Кузнецов, О. Е. Вирус-ассоциированный гепатоцеллюлярный рак печени / О. Е. Кузнецов, В. М. Цыркунов // Гепатология и гастроэнтерология. – 2021. – Т. 5, № 1. – С. 17–24.

3. Mucin expression in liver tumors / O. E. Kuznetsov [et al.] // Int. J. Health Sci. – 2022. – Vol. 6, N S5. – P. 12000– 12012. https://doi.org/10.53730/ijhs.v6nS5.11810

4. Mismatch repair genes hMLH1 and hMSH2 and colorectal cancer: a HuGE review / R. J. Mitchell [et al.] // Am. J. Epidemiol. – 2002. – Vol. 156, N 10. – P. 885–902. https://doi.org/10.1093/aje/kwf139

5. Spectrum of mutations in BRCA1, BRCA2, CHEK2 and TP53 in families at high risk of breast cance / T. Walsh [et al.] // JAMA. – 2006. – Vol. 295, N 12. – P. 1379–1388. https://doi.org/10.1001/jama.295.12.1379

6. Increased risk of breast cancer associated with CHEK2*1100delC / M. Weischer [et al.] // J. Clin. Oncol. – 2007. – Vol. 25, N 1. – P. 57–63. https://doi.org/10.1200/JCO.2005.05.5160

7. Jensen, O. N. Interpreting the protein language using proteomics / O. N. Jensen // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. – 2006. – Vol. 7, N 6. – P. 391–403. https://doi.org/10.1038/nrm1939

8. Vaux, D. L. Bcl-2 gene promotes haemopoietic cell survival and cooperates with c-myc to immortalize pre-B cells / D. L. Vaux, S. Cory, J. M. Adams // Nature. – 1988. – Vol. 335, N 6189. – P. 440–442. https://doi.org/10.1038/335440a0

9. Bcl-2 как прогностический фактор в различных молекулярно-генетических подтипах рака молочной железы / И. А. Павленко [и др.] // Архив патологии. – 2012. – T. 74, № 5. – С. 36–40.

10. The prognostic significance of p53 and bcl-2 expression in lung adenocarcinoma and its correlation with Ki-67 growth fraction / H. Ishida [et al.] // Cancer. – 1997. – Vol. 80, N 6. – Р. 1034–1045.

11. Взаимосвязь маркеров апоптоза (P53, BCL-2, BAX) с клинико-морфологическими параметрами и выживаемостью при немелкоклеточном раке легкого / Д. С. Кобяков [и др.] // Сиб. онкол. журн. – 2014. – № 5. – С. 10–16.

12. Phenotype-genotype correlation in children with neuroibromatosis Type 1 / C. Barrea [et al.] // Neuropediatrics. – 2018. – Vol. 49, N 3. – P. 180–184. https://doi.org/10.1055/s-0037-1620239

13. The role of the retinoblastoma protein (Rb) in the nuclear localization of BAG-1: implications for colorectal tumour cell survival / N. K. Clemo [et al.] // Biochem. Soc. Trans. – 2005. – Vol. 33, pt. 4. – P. 676–678. https://doi.org/10.1042/BST0330676

14. pRb inactivation in mammary cells reveals common mechanisms for tumor initiation and progression in divergent epithelia / K. Simin [et al.] // PLoS Biol. – 2006. – Vol. 2, N 2. – Art. E22. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.0020022

15. Classon, M. The retinoblastoma tumour suppressor in development and cancer / M. Classon, E. Harlow // Nat. Rev. Cancer. – 2003. – Vol. 2, N 12. – P. 910–917. https://doi.org/10.1038/nrc950

16. Горчакова, О. В. Метод выявления мутаций в гене hMLH1 при опухолях кишечника / О. В. Горчакова, О. Е. Кузнецов // Мед. новости. – 2019. – № 2. – С. 76–80.

17. Сравнение компьютерных программ для проведения описательной статистики и ROC-анализа / Ю. В. Кореновский [и др.] // Медицина в Кузбассе. – 2017. – Т. 15, № 3. – С. 40–44.

18. Кузнецов, О. Е. Ассоциации генетических вариантов генов и вирусной ДНК/РНК при раке печени и толстого кишечника / О. Е. Кузнецов, В. М. Цыркунов // Вестн. ВГМУ. – 2022. – Т. 21, № 6. – С. 38–46.