Значимость фрагмента цитокератина-19 и рецепторов CXCR1, CXCR2 в крови для прогнозирования безрецидивной выживаемости пациентов с III стадией немелкоклеточного рака легкого

Немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ) в III стадии представляет собой неоднородную группу опухолей. Прогноз для пациентов с III стадией НМКРЛ остается плохим, а 5-летняя выживаемость составляет не более 20 %. Поэтому актуальной является необходимость разработки прогнозных показателей, которые позволили бы предсказывать прогрессирование опухолевого процесса, чтобы оптимизировать стратегию и тактику лечения пациентов.

Целью исследования являлось выяснение и обоснование возможности использования лабораторных показателей, характеризующих уровень белков крови – участников канцерогенеза, в прогнозе прогрессирования НМКРЛ у пациентов с III стадией этого заболевания.

У 1187 пациентов с впервые диагностированным НМКРЛ III стадии проанализирована длительность безрецидивного периода после проведенного лечения по результатам наблюдения в течение одного года. Средний возраст пациентов составил 63 ± 23 года. У 89 пациентов (возраст 58 ± 23,5 года) измерялись концентрации CYFRA 21-1, SCC, TPA электрохемилюминесцентным методом; M2 пируваткиназы, хемокинов CXCL5, CXCL8 – иммуноферментным методом; рецепторов CXCR1 и CXCR2 – методом проточной цитометрии.

С помощью многофакторной модели пропорциональных рисков Кокса обнаружена тесная связь уровня CYFRA 21-1 и доли лимфоцитов, содержащих CXCR1, с длительностью безрецидивного периода у пациентов с III стадией НМКРЛ после проведенного лечения. По итогам одногодичного наблюдения и графического анализа Каплана– Майера определены группы низкого (T1N2M0, T3N1M0, T2N2M0, T4N0M0, T3N2M0) и высокого (T1N3M0, T2N3M0, T3N3M0, T4N1M0, T4N2M0, T4N3M0) риска прогрессирования опухоли. У пациентов с высоким риском по сравнению с пациентами с низким риском больше был уровень CYFRA 21-1, относительное содержание рецептора CXCR1 в лимфоцитах и рецептора CXCR2 в моноцитах (p p < 0,05). С использованием этих показателей по результатам логистического регрессионного анализа построено уравнение, с помощью которого можно прогнозировать риск рецидива опухоли. Пороговое значение уравнения – 0,519. Чувствительность модели построения прогноза – 80,9 %, специфичность – 83,3 %, прогностическая ценность положительного результата – 84,4 %, отрицательного результата – 79,6 %.

Итоги проведенного исследования дают основание рекомендовать измерение у пациентов с III стадией НМКРЛ комплекса лабораторных показателей крови, включающего уровень CYFRA 21-1 и параметры рецепторов CXCR1 и CXCR2, с целью оценки у них риска прогрессирования опухоли.

1. Siegel, R. L. Cancer statistics, 2019 / R. L. Siegel, K. D. Miller, A. Jemal // CA: Cancer J. Clin. – 2019. – Vol. 69, N 1. – P. 7–34. https://doi.org/10.3322/caac.21551

2. Blackstock, A. W. Definitive chemoradiation for the treatment of locally advanced non small-cell lung cancer / A. W. Blackstock, R. Govindan //J. Clin. Oncol. – 2007. – Vol. 25, N 26. – P. 4146–4152. https://doi.org/10.1200/JCO.2007.12.6581

3. Govindan, R. Locally advanced non-small cell lung cancer: the past, present, and future / R. Govindan, J. Bogart, E. E. Vokes // J. Thorac. Oncol. – 2008. – Vol. 3, N 8. – P. 917–928. https://doi.org/10.1097/JTO.0b013e318180270b

4. Алгоритмы диагностики и лечения злокачественных новообразований: клинический протокол / И. В. Ануфреенок [и др.]; под ред. О. Г. Суконко, С. А. Красного. – Минск: Проф. изд., 2019. – 613 с.

5. Evison, M. The current treatment landscape in the UK for stage III NSCLC / M. Evison // Br. J. Cancer. – 2020. – Vol. 123, suppl. 1. – P. 3–9. https://doi.org/10.1038/s41416-020-01069-z

6. Prognostic value of serum tumor markers in patients with stage III NSCLC treated with chemoradiotherapy / T. Tokito [et al.] // In Vivo. – 2019. – Vol. 33, N 3. – P. 889–895. https://doi.org/10.21873/invivo.11555

7. Pretreatment FDG-PET metrics in stage III non-small cell lung cancer: ACRIN 6668/RTOG 0235 / N. Ohri [et al.]. // J. Natl. Cancer Inst. – 2015. – Vol. 107, N 4. – Art. djv004. https://doi.org/10.1093/jnci/djv004

8. CYFRA 21-1 as a prognostic and predictive marker in advanced non-small-cell lung cancer in a prospective trial: CALGB 150304 / M. J. Edelman [et al.] // J. Thorac. Oncol. – 2012. – Vol. 7, N 4. – P. 649–654. https://doi.org/10.1097/ JTO.0b013e31824a8db0

9. Does response to induction chemotherapy predict survival for locally advanced non-small-cell lung cancer? Secondary analysis of RTOG 8804/8808 / M. F. McAleer [et al.]. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 2010. – Vol. 76, N 3. – P. 802–808. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2009.02.053

10. Tumor volume as a potential imaging-based risk-stratification factor in trimodality therapy for locally advanced nonsmall cell lung cancer / M. M. Kozak [et al.] // J. Thorac. Oncol. – 2011. – Vol. 6, N 5. – P. 920–926. https://doi.org/10.1097/ jto.0b013e31821517db

11. The systemic inflammatory response and its relationship to pain and other symptoms in advanced cancer / B. J. Laird [et al.] // Oncologist. – 2013. – Vol. 18, N 9. – P. 1050–1055. https://doi.org/10.1634/theoncologist.2013-0120

12. Ha, H. Role of the CXCL8-CXCR1/2 Axis in cancer and inflammatory diseases / H. Ha, B. Debnath, N. Neamati // Theranostics. – 2017. – Vol. 7, N 6. – P. 1543–1588. https://doi.org/10.7150/thno.15625

13. The clinical significance of CXCL5 in non-small cell lung cancer / K. Wu [et al.] // OncoTargets Ther. – 2017. – Vol. 10. – P. 5561–5573. https://doi.org/10.2147/OTT.S148772

14. Прогнозирование риска опухолевой прогрессии у пациентов с ранними стадиями аденокарциномы и плоскоклеточного рака легкого на основе лабораторных показателей / А. Д. Таганович [и др.] // Биомед. химия. – 2021. – Т. 67, № 6. – С. 507–517.

15. Дифференциация состояний «норма – патология». Методология установления референтных величин, диагностической и предсказательной информативности показателей лабораторных тестов: принципы оценки / В. С. Камышников // Лаб. диагн. Вост. Евр. – 2018. – T. 7, № 1. – С. 9–25.

16. Uramoto, H. Prediction of recurrence after complete resection in patients with NSCLC / H. Uramoto, F. Tanaka // Anticancer Res. – 2012. – Vol. 32, N 9. – P. 3953–3960.

17. Histological grade: analysis of prognosis of non-small cell lung cancer after complete resection / M. Yasukawa [et al.] // In Vivo. – 2018. – Vol. 32, N 6. – P. 1505–1512. https://doi.org/10.21873/invivo.11407

18. NCCN Guidelines Insights: Non-Small Cell Lung Cancer, Version 4.2016 / D. S. Ettinger [et al] // J. Natl. Compr. Cancer Netw. – 2016. – Vol. 14, N 3. – P. 255–264. https://doi.org/10.6004/jnccn.2016.0031

19. Carcinoembryonic antigen and cytokeratin-19 fragments for assessment of therapy response in non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis / S. Holdenrieder [et al.] // Br. J. Cancer. – 2017. – Vol. 116, N 8. – P. 1037–1045. https://doi.org/10.1038/bjc.2017.45

20. Ganti, A. K. Lung cancer screening / A. K. Ganti, J. L. Mulshine // Oncologist. – 2006. – Vol. 11, N 5. – P. 481–487. https://doi.org/10.1634/theoncologist.11-5-481

21. Zhi, X. Y. Chinese guidelines on the diagnosis and treatment of primary lung cancer (2015 version) / X. Y. Zhi, J.-M. Yu, Y.-K. Shi // Cancer. – 2015. – Vol. 121, suppl. 17. – P. 3165–3181. https://doi.org/10.1002/cncr.29550

22. Assessment of a Combined Panel of Six Serum Tumor Markers for Lung Cancer / R. Molina [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2016. – Vol. 193, N 4. – P. 427–437. https://doi.org/10.1164/rccm.201404-0603OC

23. Predictive role of CYFRA21-1 and CEA for subsequent docetaxel in non-small cell lung cancer patients / K. Sone [et al.] // Anticancer Res. – 2017. – Vol. 37, N 9. – P. 5125–5131. https://doi.org/10.21873/anticanres.11932

24. Clinical value of p53, c-erbB-2, CEA and CA125 regarding relapse, metastasis and death in resectable non-small cell lung cancer / M. Pollán [et al.] // Int. J. Cancer. – 2003. – Vol. 107, N 5. – P. 781–790. https://doi.org/10.1002/ijc.11472

25. CA 19-9 and CA 125 as potential predictors of disease recurrence in resectable lung adenocarcinoma / S. Isaksson [et al.] // PLoS ONE. – 2017. – Vol. 12, N 10. – P. e0186284. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0186284

26. Evaluation of serum biomarker CEA and Ca-125 as immunotherapy response predictors in metastatic non-small cell lung cancer / M. R. Clevers[et al.] // Anticancer Res. – 2021. – Vol. 41, N 2. – P. 869–876. https://doi.org/10.21873/anticanres.14839