Связь полиморфных вариантов генов NPPB rs198389 и NPPA rs5068 с уровнем натрийуретических пептидов и прогрессированием сердечной недостаточности у пациентов с фибрилляцией предсердий

Натрийуретические пептиды (НУП) являются сильнейшими предикторами неблагоприятного исхода у пациентов с сердечной недостаточностью (СН). Однонуклеотидные полиморфные варианты (Single Nucleotide Polymorphysms (SNPs) rs198389 гена NPPB и rs5068 гена NPPA ассоциированы с измененными уровнями НУП. Однако не определена роль SNPs генов-кандидатов в активности системы НУП у лиц с СН и фибрилляцией предсердий (ФП), а также не установлена связь ассоциации SNPs NPPA/NPPB с риском возникновения сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов данной группы.

Целью исследования было установить распределение частот аллелей и генотипов SNPs rs5068 NPPA и rs198389 NPPB в селективной выборке белорусской популяции, определить связь данных SNPs с концентрацией компо нентов системы НУП, а также оценить прогностическую значимость данных SNPs в отношении риска госпитализации по причине прогрессирования СН у пациентов с СН и постоянной формой ФП.

В исследовании приняли участие 187 пациентов. В основную группу были включены 152 пациента с СН и фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) < 50 %. В группу 1 вошли 48 пациентов с СН и ФП, в группу 2 – 51 пациент с СН и синусовым ритмом (СР), в контрольную группу – 35 человек. Определены уровни предсердного и мозгового натрийуретических пептидов (ANP и BNP) и N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP). Проведено генетическое тестирование полиморфных локусов rs5068 гена NPPA и rs198389 гена NPPB. Первичной конечной точкой в исследовании определена госпитализация по причине прогрессирования СН.

Средний период наблюдения составил 12,1 [от 9 до 14] мес. Распределение частот генотипов и аллелей SNPs rs198389 NPPB и rs5068 NPPA у пациентов с СН с ФВ ЛЖ < 50 % сопоставимо с таковым у лиц, не страдающих сердечнососудистыми заболеваниями. У пациентов с СН и ФВ ЛЖ < 50 % и постоянной формой ФП минорный аллель C rs198389 NPPB ассоциирован с более высоким уровнем BNP, чем у пациентов с СН и СР (542 [333,7; 909,4] пг/мл против 247,3 [244; 365,2] пг/мл; р < 0,05), но при этом не зависит от уровня NT-proBNP. У пациентов с СН и постоянной формой ФП уровень ANP не ассоциирован с rs5068 NPPA. Частота встречаемости аллеля Т rs198389 NPPB у госпитализированных пациентов была значимо ниже, чем у лиц, которые не были госпитализированы (22 (44 %) пациента против 83 (62 %); p = 0,04). Присутствие в генотипе аллеля С rs198389 NPPB ассоциировано с более высоким риском прогрессирования СН у пациентов с СН и ФП (отношение шансов = 2,071 [95 % ДИ – 1,072…4,001]; р < 0,05).

1. Assessment of causality of natriuretic peptides and atrial fibrillation and heart failure: a Mendelian randomization study in the FINRISK cohort / B. Geelhoed [et al.] // Europace. – 2020. – Vol. 22, N 10. – Р. 1463–1469. https://doi.org/10.1093/ europace/euaa158

2. Prognostic Value of N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide Levels in Heart Failure Patients with and Without Atrial Fibrillation / S. L. Kristensen [et al.] // Circ.: Heart Fail. – 2017. – Vol. 10, N 10. – Р. e004409. https://doi.org/10.1161/ CIRCHEARTFAILURE.117.004409

3. Impact of Atrial Fibrillation on Natriuretic Peptides: An Invasive Atrial Hemodynamic Study / М. Sramko [et al.] // JACC: Clin. Electrophysiol. – 2018. – Vol. 4, N 1. – P. 153–154. https://doi.org/10.1016/j.jacep.2017.05.008

4. A favorable cardiometabolic profile is associated with the G allele of the genetic variant rs5068 in African Americans: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) / V. Cannone [et al.] // PLoS ONE. – 2017. – Vol. 12, N 12. – P. e0189858. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0189858

5. Association of genetic variation in the natriuretic peptide system with cardiovascular outcomes / K. L. Ellis [et al.] // J. Mol. Cell. Cardiol. – 2011. – Vol. 50, N 4. – P. 695–701. https://doi.org/10.1016/j.yjmcc.2011.01.010

6. Common genetic variants of the natriuretic peptide gene locus are not associated with heart failure risk in participants in the EPIC-Norfolk study / R. Pfister [et al.] // Eur. J. Heart Fail. – 2013. – Vol. 15, N 6. – P. 624–627. https://doi.org/10.1093/ eurjhf/hft007

7. An NPPB promoter polymorphism associated with elevated N-terminal pro-B-type natriuretic peptide and lower blood pressure, hypertension, and mortality / S. B. Seidelmann [et al.] // J. Am. Heart Assoc. – 2017. – Vol. 6, N 4. – P. e005257. https://doi.org/10.1161/JAHA.116.005257

8. The atrial natriuretic peptide genetic variant rs5068 is associated with a favorable cardiometabolic phenotype in a Mediterranean population / V. Cannone [et al.] // Diabetes Care. – 2013. – Vol. 36, N 9. – P. 2850–2856. https://doi.org/10.2337/ dc12-2337

9. A genetic variant of the atrial natriuretic peptide gene is associated with cardiometabolic protection in the general community / V. Cannone [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. – 2011. – Vol. 58, N 6. – P. 629–636. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2011.05.011

10. ASA status, NPPA/NPPB haplotype and coronary artery disease have an impact on BNP/NT-proBNP plasma levels / M. Hahn [et al.] // Cells. – 2022. – Vol. 11, N 5. – Art. 766. https://doi.org/10.3390/cells11050766

11. Genetic variation in the B-type natiuretic peptide pathway affects BNP levels / D. E. Lanfear [et al.] // Cardiovasc. Drugs Ther. – 2007. – Vol. 21, N 1. – P. 55–62. https://doi.org/10.1007/s10557-007-6007-5

12. Linkage disequilibrium analyses of natriuretic peptide precursor B locus reveal risk haplotype conferring high plasma BNP levels / Y. Takeishi [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 2007. – Vol. 362, N 2. – P. 480–484. https://doi. org/10.1016/j.bbrc.2007.08.028

13. Association between the T-381C polymorphism of the brain natriuretic peptide gene and risk of type 2 diabetes in human populations / A. Meirhaeghe [et al.] // Hum. Mol. Genet. – 2007. Vol. 16, N 11. – P. 1343–1350. https://doi.org/10.1093/ hmg/ddm084

14. Zakirpva, G. A. Association of rs198389 NPPB gene polymorphism with chronic heart failure / G. A. Zakirpva, U. K. Kamilova // Am. J. Medicine Med. Sci. – 2021. Vol. 11, N 8. – P. 553–556. https://doi.org/10.5923/j.ajmms.20211108.01

15. STOP-HF Trial: Higher endogenous BNP and cardiovascular protection in subjects at risk for heart failure / V. Cannone [et al.] // JACC: Basic Transl. Sci. – 2021. – Vol. 6, N 6. – P. 497–504. https://doi.org/10.1016/j.jacbts.2021.05.001

16. Unexpectedly low natriuretic peptide levels in patients with heart failure / K. N. Bachmann [et al.] // JACC: Heart Fail. – 2021. – Vol. 9, N 3. – P. 192–200. https://doi.org/10.1016/j.jchf.2020.10.008

17. In-hospital mortality is associated with high NT-proBNP level / M. Benmachiche [et al.] // PLoS ONE. – 2018. – Vol. 13, N 11. – P. e0207118. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0207118

18. Prognostic value of brain natriuretic peptide vs history of heart failure hospitalization in a large real-world population / M. Z. Zile [et al.] // Clin. Cardiol. – 2020. – Vol. 43, N 12. – P. 1501–1510. https://doi.org/10.1002/clc.23468

19. Chen, H. H. Heart failure: a state of brain natriuretic peptide deficiency or resistance or both! / H. H. Chen // J. Am. Coll. Cardiol. – 2007. – Vol. 49, N 10. – P. 1089–1091. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2006.12.013

20. Quantitative mass spectral evidence for the absence of circulating brain natriuretic peptide (BNP-32) in severe human heart failure / A. M. Hawkridge [et al.] // Natl. Acad. Sci. U S A. – 2005. – Vol. 102, N 48. – P. 17442–17447. https://doi. org/10.1073/pnas.0508782102

21. Cohort Profile: The National FINRISK Study / K. Borodulin [et al.] // Int. J. Epidemiol. – 2018. – Vol. 47, N 3. – P. 696–696i. https://doi.org/10.1093/ije/dyx239

22. Фибрилляция предсердий и смертность: прогностические факторы и терапевтические стратегии / А. В. Ардашев [и др.] // Кардиология. – 2021. – Т. 61, № 2. – С. 91–98.