Иммунологическая эффективность пулированных мезенхимальных стволовых клеток обонятельной выстилки оболочки носовой полости при лечении системной красной волчанки

В патогенезе системной красной волчанки (СКВ) важное место отводится механизмам защиты иммунной системы, многие принципы работы которых, несмотря на их интенсивное изучение, остаются невыясненными. В результате активации T- и B-клеток увеличивается продукция антител (в том числе аутоантител), наступает гипергаммаглобулинемия, образуются иммунные комплексы. Использование мезенхимальных стволовых клеток (МСК) как основы биомедицинского клеточного продукта (БМКП) для клеточной терапии СКВ является обоснованным в связи с тем, что данный тип стволовых клеток обладает широким спектром иммуномодулирующей активности. В последние годы появляется все больше данных о том, что пулированные культуры аллогенных МСК обладают более выраженными и стабильными иммуномодулирующими свойствами в отношении иммунокомпетентных клеток, чем аллогенные МСК, полученные от одного донора.

Целью исследования являлась разработка БМКП на основе пулированных культур МСК для повышения эффективности существующих методов лечения СКВ.

Объектом исследования являлась венозная кровь 6 включенных в испытания пациентов с клинико-лабораторными признаками СКВ и волчаночного нефрита (ВН). Забор и исследование крови осуществляли до проведения клеточной терапии и через 1-1,5 мес. после нее. Для иммунофенотипирования клеток крови применяли метод проточной цитометрии.

Показана иммунологическая эффективность клеточной терапии СКВ с помощью БМКП на основе пулированных МСК, которая выражалась в снижении в периферической крови количества ассоциированных с процессом воспаления иммунокомпетентных клеток (цитотоксических лимфоцитов, активированных и терминально-дифференцированных TEMRA Т-клеток, антител-продуцирующих плазматических клеток). Клиническая эффективность заключалась в остановке прогрессирования и снижении активности СКВ (уменьшение индекса SELENA-SLEDAI в 2 раза - с 10,43 до 5,14), а также в достижении полной ремиссии ВН (n = 4) и восстановлении нормального функционирования почек.

1. Perl, A. Pathogenic mechanisms in systemic lupus erythematosus / A. Perl // Autoimmunity. - 2010. - Vol. 43, N 1. -P. 1-6. https://doi.org/10.3109/08916930903374741

2. Choi, J. The pathogenesis of systemic lupus erythematosus-an update / J. Choi, S. T. Kim, J. Craft // Curr. Opin. Immunol. - 2012. - Vol. 24, N 6. - Р. 651-657. https://doi.org/10.1016/j.coi.2012.10.004

3. Petri, M. Epidemiology of systemic lupus erythematosus / M. Petri // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. - 2002. - Vol. 16, N 5. - P. 847-858. https://doi.org/10.1053/berh.2002.0259

4. Shlomchik, M. J. From T to B and back again: positive feedback in systemic autoimmune disease / M. J. Shlomchik, J. E. Craft, M. J. Mamula // Nat. Rev. Immunol. - 2001. - Vol. 1, N 2. - P. 147-153. https://doi.org/10.1038/35100573

5. New insights into the immunopathogenesis of systemic lupus erythematosus / G. C. Tsokos [et al.] // Nat. Rev. Rheumatol. - 2016. - Vol. 12, N 12. - P. 716-730. https://doi.org/10.1038/nrrheum.2016.186

6. 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus / A. Fanouriakis [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2019. - Vol. 78, N 6. - P. 736-745. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2019-215089

7. Zeng, Z. Exhausted T cells and epigenetic status / Z. Zeng, F. Wei, X. Ren // Cancer Biol. Med. - 2020. - Vol. 17, N 4. -P. 923-936. https://doi.org/10.20892/j.issn.2095-3941.2020.0338

8. Kahan, S. M. T cell exhaustion during persistent viral infections / S. M. Kahan, E. J. Wherry, A. J. Zajac // Virology. -2015. - Vol. 479-480. - P. 180-193. https://doi.org/10.1016/j.virol.2014.12.033

9. The programmed death-1 (PD-1) pathway regulates autoimmune diabetes in nonobese diabetic (NOD) mice / M. J. Ansari [et al.]. // J. Exp. Med. - 2003. - Vol. 198, N 1. - P. 63-69. https://doi.org/10.1084/jem.20022125

10. Francisco, L. M. The PD-1 pathway in tolerance and autoimmunity / L. M. Francisco, P. T. Sage, A. H. Sharpe // Immunol. Rev. - 2010. - Vol. 236. - P. 219-242. https://doi.org/10.1111/j.1600-065X.2010.00923.x

11. PD-1/PD-L and autoimmunity: a growing relationship / M. R. Zamani [et al.] // Cell Immunol. - 2016. - Vol. 310. -P. 27-41. https://doi.org/10.1016/j.cellimm.2016.09.009

12. Mizui, M. Targeting regulatory T cells to treat patients with systemic lupus erythematosus / M. Mizui, G. C. Tsokos // Front. Immunol. - 2018. - Vol. 9. - Art. 786. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00786

13. The who's who of T cell differentiation: human memory T cell subsets / Y. D. Mahnke [et al.] // Eur. J. Immunol. -2013. - Vol. 43, N 11. - P. 2797-2809. https://doi.org/10.1002/eji.201343751

14. Role of memory T cell subsets for adoptive immunotherapy / D. H. Busch [et al.] // Semin. Immunol. - 2016. - Vol. 28, N 1. - P. 28-34. https://doi.org/10.1016/j.smim.2016.02.001

15. CD4+ regulatory and effector/memory T cell subsets profile motor dysfunction in Parkinson's disease / J. A. H. Saunders [et al.] // J. Neuroimm. Pharmacol. - 2012. - Vol. 7, N 4. - P. 927-938. https://doi.org/10.1007/s11481-012-9402-z

16. Cooper, M. A. The biology of human natural killer-cell subsets / M. A. Cooper, T. A. Fehniger, M. A. Caligiuri // Trends Immunol. - 2001. - Vol. 22, N 11. - P. 633-640. https://doi.org/10.1016/s1471-4906(01)02060-9

17. CD57 defines a functionally distinct population of mature NK cells in the human CD56dimCD16+ NK-cell subset / S. Lopez-Verges [et al.] // Blood. - 2010. - Vol. 116, N 19. - P 3865-3874. https://doi.org/10.1182/blood-2010-04-282301

18. Pulendran, B. New paradigms in type 2 immunity / B. Pulendran, D. Artis // Science. - 2012. - Vol. 337, N 6093. -P. 31-35. https://doi.org/10.1126/science.1221064

19. Iwasaki, A. Regulation of adaptive immunity by the innate immune system / A. Iwasaki, R. Medzhitov // Science. -2010. - Vol. 327, N 5963. - P. 291-295. https://doi.org/10.1126/science.1183021

20. Innate lymphoid cells - a proposal for uniform nomenclature / H. Spits [et al.] // Nat. Rev. Immunol. - 2013. - Vol. 13, N 2. - P. 145-149. https://doi.org/10.1038/nri3365

21. Artis, D. The biology of innate lymphoid cells / D. Artis, H. Spits // Nature. - 2015. - Vol. 517, N 7534. - P. 293-301. https://doi.org/10.1038/nature14189

22. Myeloid-derived suppressor cells contribute to systemic lupus erythaematosus by regulating differentiation of Th17 cells and Tregs / J. Ji [et al.] // Clin. Sci. - 2016. - Vol. 130, N 16. - P. 1453-1467. https://doi.org/10.1042/CS20160311

23. Nomenclature of monocytes and dendritic cells in blood / L. Ziegler-Heitbrock [et al.] // Blood. - 2010. - Vol. 116, N 16. - Р. e74-e80. https://doi.org/10.1182/blood-2010-02-258558

24. Collin, M. Human dendritic cell subsets / M. Collin, N. McGovern, M. Haniffa // Immunology. - 2013. - Vol. 140, N 1. - Р. 22-30. https://doi.org/10.1111/imm.12117

25. Shlomchik, M. J. From T to B and back again: positive feedback in systemic autoimmune disease / M. J. Shlomchik, J. E. Craft, M. J. Mamula // Nat. Rev. Immunol. - 2001. - Vol. 1, N 2. - P. 147-153. https://doi.org/10.1038/35100573

26. Reciprocal regulation of polarized cytokine production by effector B and T cells / D. P. Harris [et al.] // Nat. Immunol. - 2000. - Vol. 1, N 6. - P. 475-482. https://doi.org/10.1038/82717