Молекулярно-генетическая диагностика врожденного ангионевротического отека

Врожденный ангионевротический отек (ВАО) – это генетическое заболевание. Согласно современной классификации, выделяют две группы этого отека: ВАО, вызванные функциональным или количественным дефицитом С1 ингибитора (C1-INH-HAE), и ВАО, не зависящие от С1 ингибитора (nC1-INH-HAE). К C1-INH-HAE относятся I и II тип ВАО, на долю которых приходится 99 % от всех ВАО, генетические нарушения локализуются в гене SERPING1. Тип nC1-INH-HAE, на долю которого приходится около 1 % от всех ВАО, подразделяется на ВАО вследствие мутации в генах FXII, PLG, ANGPT1, KNG1 и на ВАО неизвестного происхождения.

Целью данного исследования было провести молекулярно-генетическую диагностику с использованием таргетного секвенирования следующего поколения у пациентов, которым на основании ряда лабораторных тестов и клинической картины отеков был выставлен предположительный диагноз ВАО.

В исследование было включено 24 пациента из 17 семей. Медиана возраста пациентов составила 33,5 года, на момент первых атак – 16 лет. У 15 пациентов в анамнезе значилось наличие отеков у родственников. Пациентам было выполнено высокопроизводительное секвенирование 18 генов.

В результате нашего исследования у 7 пациентов диагноз ВАО был подтвержден выявленными генетическими нарушениями в гене SERPING1. У 3 пациентов (члены одной семьи) была обнаружена гетерозиготная замена глубоко в интроне гена SERPING1, которая, вероятно, может оказывать влияние на синтез белка в целом; у 2 – нарушения в гене PLAUR, которые могут быть ассоциированы с проявлением у них симптомов ВАО неизвестного происхождения; у 6 – нарушения в генах AGT и KNG1, которые могут коррелировать с наличием у них ранней гипертонии, что и могло спровоцировать появление рецидивирующих отеков.

1. Piñero-Saavedra, M. The genetics of hereditary angioedema: a review / M. Piñero-Saavedra, T. J. Ganzalez-Quevedo // Rare Dis. Res. Treat. – 2017. – Vol. 2, N 4. – P. 14–19.

2. Presentation, diagnosis and treatment of angioedema without wheals: a retrospective analysis of a cohort of 1058 patients / M. Mansi [et al.] // J. Int. Med. – 2015. – Vol. 277, N 5. – P. 585–593. https://doi.org/10.1111/joim.12304

3. The EAACI/GA LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2017 revision and update / T. Zuberbier [et al.] // Allergy. – 2018. – Vol. 73, N 7. – P. 1393–1414. https://doi.org/10.1111/all.13397

4. Huston, D. P. Decoding the enigma of urticaria and angioedema / D. P. Huston, V. Sabato // J. Allergy Clin. Immunol. Pract. – 2018. – Vol. 6, N 4. – P. 1171–1175. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2018.06.001

5. Classification, diagnosis, and approach to treatment for angioedema: consensus report from the Hereditary Angioedema International Working Group / M. Cicardi [et al.] // Allergy. – 2014. – Vol. 69, N 5. – P. 602–616. https://doi.org/10.1111/all.12380

6. Long-term follow-up of 111 patients with angiotensinconverting enzyme inhibitor-related angioedema / L. Beltrami [et al.] // J. Hypertens. – 2011. – Vol. 29, N 11. – P. 2273–2277. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e32834b4b9b

7. Maas, C. Hereditary angioedema: insights into inflammation and allergy / C. Maas, A. López-Lera // Mol. Immunol. – 2019. – Vol. 112. – P. 378–386. https://doi.org/10.1016/j.molimm.2019.06.017

8. Local bradykinin generation in hereditary angioedema / J. Nussberger [et al.] //J. Allergy Clin. Immunol. – 1999. – Vol. 104, N 6. – P. 1321–1322. https://doi.org/10.1016/s0091-6749(99)70030-8

9. Bradykinin and the pathophysiology of angioedema / M. Cugno [et al.] // Int. Immunopharmacol. – 2003. – Vol. 3, N 3. – P. 311–317. https://doi.org/10.1016/S1567-5769(02)00162-5

10. Davis 3rd A. E. Biological activities of C1 inhibitor / A. E. Davis 3rd, P. Mejia, F. Lu // Mol. Immunol. – 2008. – Vol. 45, N 16. – P. 4057–4063. https://doi.org/10.1016/j.molimm.2008.06.028

11. Kaplan, A. P. Kinin formation in C1 inhibitor deficiency / A. P. Kaplan, K. Joseph // J. Allergy Clin. Immunol. – 2010. – Vol. 125, N 6. – P. 1411–1412. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2010.02.036

12. Zuraw, B. L. HAE pathophysiology and underlying mechanisms / B. L. Zuraw, S. C. Christiansen // Clin. Rev. Allergy Immunol. – 2016. – Vol. 51, N 2. – P. 216–229. https://doi.org/10.1007/s12016-016-8561-8

13. Novel pathogenic mechanism and therapeutic approaches to angioedema associated with C1 inhibitor deficiency / F. Bossi [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. – 2009. – Vol. 124, N 6. – P. 1303–1310e4. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2009.08.007

14. Hereditary and acquired angioedema: problems and progress: proceedings of the third C1 esterase inhibitor deficiency workshop and beyond / A. Agostoni [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. – 2004. – Vol. 114, N 3 (Suppl.). – P. S51–S131. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2004.06.047

15. Hereditary angioedema with C1 inhibitor deficiency: delay in diagnosis in Europe / A. Zanichelli [et al.] // Allergy Asthma Clin. Immunol. – 2013. – Vol. 9. – Art. 29. https://doi.org/10.1186/1710-1492-9-29

16. Zuraw, B. L. Clinical practice. Hereditary angioedema / B. L. Zuraw // N. Engl. J. Med. – 2008. – Vol. 359, N 10. – P. 1027–1036. https://doi.org/10.1056/NEJMcp0803977

17. Longhurst, H. Hereditary angio-edema / H. Longhurst, M. Cicardi // Lancet. – 2012. – Vol. 379, N 9814. – P. 474–481. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(11)60935-5

18. Evidence-based recommendations for the therapeutic management of angioedema owing to hereditary C1 inhibitor deficiency: consensus report of an International Working Group / M. Cicardi [et al.] // Allergy. – 2012. – Vol. 67, N 2. – P. 147–157. https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.2011.02751.x

19. Sabharwal, G. Recombinant human C1 esterase inhibitor for the treatment of hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency (C1-INH-HAE) / G. Sabharwal, T. Craig // Expert Rev. Clin. Immunol. – 2015. – Vol. 11, N 3. – P. 319–327. https://doi.org/10.1586/1744666x.2015.1012502

20. Effect of lanadelumab compared with placebo on prevention of hereditary angioedema attacks: a randomized clinical trial / A. Banerji [et al.] // JAMA. – 2018. – Vol. 320, N 20. – P. 2108–2121. https://doi.org/10.1001/jama.2018.16773

21. Hereditary angioedema with normal C1-inhibitor activity in women / K. Bork [et al.] // Lancet. – 2000. – Vol. 356, N 9225. – P. 213–217. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(00)02483-1

22. Hereditary angioedema with a mutation in the plasminogen gene / K. Bork [et al.] // Allergy. – 2018. – Vol. 73, N 2. – P. 442–450. https://doi.org/10.1111/all.13270

23. Mutation of the angiopoietin-1 gene (ANGPT1) associates with a new type of hereditary angioedema / V. Bafunno [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. – 2018. – Vol. 141, N 3. – P. 1009–1017. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2017.05.020

24. Hereditary angioedema cosegregating with a novel kininogen1 gene mutation changing the N‐terminal cleavage site of bradykinin / K. Bork [et al.] // Allergy. – 2019. – Vol. 74, N 12. – P. 2479–2481. https://doi.org/10.1111/all.13869

25. Type III hereditary angio-oedema: clinical and biological features in a French cohort / V. Vitrat-Hincky [et al.] // Allergy. – 2010. – Vol. 65, N 10. – P. 1331–1336. https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.2010.02368.x

26. Defective glycosylation of coagulation factor XII underlies hereditary angioedema type III / J. Björkqvist [et al.] // J. Clin. Invest. – 2015. – Vol. 125, N 8. – P. 3132–3146. https://doi.org/10.1172/jci77139

27. Ensembl genome browser 95 [Electronic resource]. – Mode of access: http://www.ensembl.org/index.html. – Date of access: 13.01.2020.

28. GeneCards The Human Gene Databace [Electronic resource]. – Mode of access: https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=KNG1. – Date of access: 01.07.2020.