МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ВЫСОКОДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫХ ФОРМ РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Высокодифференцированная карцинома щитовидной железы становится все более распространенным и социально значимым заболеванием. Развитие патологии среди чрезвычайно распространенных доброкачественных узловых образований щитовидной железы создает дополнительные сложности для своевременной диагностики. Для улучшения диагностики и лечения патологии проведен анализ эффективности определения мутаций BRAF, RAS, PIK3CA, AKT1, PTEN, ТР53, TERT, RET/PTC, PAX8-PPARγ, CTNNB1 в материале с помощью тонкоигольной аспирационной биопсии при папиллярной, фолликулярной, медуллярной и анапластической карциноме, фолликулярной аденоме. На основании полученных данных сделан вывод, что комбинация двух и более биомаркеров в единую панель дает хороший результат, значимый для диагностики, прогноза появления и развития карциномы, а также для формирования плана дальнейшего наблюдения пациента. Для диагностики фолликулярных неоплазий предложена диагностическая панель из 7 генов: BRAF, KRAS, HRAS, NRAS, RET/PTC1, RET/PTC3, PAX8/PPARγ с чувствительностью 57–75 % и специфичностью 97–98 %. В случае цитологического ответа «атипия неопределенной степени злокачественности» или «фолликулярное поражение неопределенного значения» использование данной панели будет высокоэффективно. При подозрении на папиллярную карциному может быть исследован ген BRAF (чувствительность – 36 %, специфичность – 98 %) или панель генов BRAF, RAS, RET/PTC, PAX8/PPAR (чувствительность – 50–68 %, специфичность – 86–96 %). Тест-панели ThyroSeq версий 1 и 2, ThyGenX, RosettaGXReveal и ThyroidPrint с чувствительностью около 90 % многократно повышают качество диагностики, однако высокая стоимость и сложность в развертывании этих методик затрудняет использование их в качестве рутинных методов.

1. 25 лет против рака. Успехи и проблемы противораковой борьбы в Беларуси за 1990–2014 годы / А. Е. Океанов [и др.]. − Минск : Респ. науч. мед. б-ка, 2016. − 415 c.

2. Распространенность тиреоидной патологии в Гомельской области на основании результатов скрининга лиц молодого возраста / Т. А. Леонова [и др.] // Лечеб. дело. − 2013. − № 5. − С. 58−62.

3. Рак щитовидной железы: современное состояние проблемы / М. Л. Лущик [и др.] // Лечеб. дело. − 2013. − № 5. − С. 48−53.

4. Watanabe, S. Horizons in cancer research / S. Watanabe. − New York : Nova biomedical, 2015. − Vol. 55. – 175 p.

5. Anaplastic thyroid carcinoma: from clinicopathology to genetics and advanced therapies / E. Molinaro [et al.] // Nature Reviews Endocrinology. − 2017. − Vol. 13, N 11. − P. 644−660. DOI: 10.1038/nrendo.2017.76

6. The usual ultrasonographic features of thyroid cancer are less frequent in small tumors that develop after a long latent period after the Chernobyl radiation release accident / V. M. Drozd [et al.] // Thyroid. − 2009. − Vol. 19, N 7. − P. 725−734. DOI: 10.1089/thy.2008.0238

7. Valderrabano, P. Evaluation and management of indeterminate thyroid nodules: the revolution of risk stratification beyond cytological diagnosis / P. Valderrabano, B. McIver // Cancer Control. − 2017. − Vol. 24, N 5. − 14 p. DOI: 10.1177/1073274817729231

8. Li, P. Ultrasonic diagnosis for thyroid Hürthle cell tumor / P. Li, P. Liu, H. Zhang // Cancer Biomark. − 2017. − Vol. 20, N 3. − P. 235−240. DOI: 10.3233/CBM-160544

9. Cancer risk stratification of indeterminate thyroid nodules: a cytological approach / P. Valderrabano [et al.] // Thyroid. − 2017. − Vol. 27, N10. − P. 1277−1284. DOI: 10.1089/thy.2017.0221

10. Лущик, М. Л. Метод тонкоигольной аспирационной биопсии и оценка качества цитологического исследования образцов щитовидной железы, полученных на его основе / М. Л. Лущик, К. А. Веренич, А. А. Тузова // Сахаровские чтения 2012 года: эколо гические проблемы XXI века : материалы 12-й науч.-практ. конф., 17–18 мая 2012 г., г. Минск / Междунар. гос. экол. ун-т им. А. Д. Сахарова ; под общ. ред. С. П. Кундас, С. С. Позняк, Н. А. Лысухо. − Минск, 2012. − C. 48−49.

11. Nikiforov, Y. E. Molecular genetics and diagnosis of thyroid cancer / Y. E. Nikiforov, M. N. Nikiforova // Nature Reviews Endocri- nology. − 2011. − Vol. 7, N 10. − P. 569−580. DOI:10.1038/nrendo.2011.142

12. Yang, S.-H. MAP kinase signaling cascades and transcriptional regulation / S.-H. Yang, A. D. Sharrocks, A. J. Whitmarsh // Gene. − 2013. − Vol. 513, N 1. − P. 1−13. DOI: 10.1016/j.gene.2012.10.033

13. Dongyue S. Knockdown of IQGAP1 inhibits proliferation and epithelial-mesenchymal transition by Wnt/β-catenin pathway in thyroid cancer / S. Dongyue, L. Yang, S. Tao // OncoTargets and Therapy. − 2017. − Vol. 10. − P. 1549−1559. DOI: 10.2147/ott.s128564

14. Genetic and epigenetic alterations in differentiated thyroid carcinoma / A. C. Brehar [et al.] // J. of Medicine and Life. − 2013. − Vol. 6, N 4. − P. 403–408.

15. Mutations of the BRAF gene in human cancer / H. Davies [et al.] // Nature. − 2002. − Vol. 417, N 6892. − P. 949−954. DOI: 10.1038/nature00766

16. Nikiforov, Y. E. Thyroid carcinoma: molecular pathways and therapeutic targets / Y. E. Nikiforov // Modern Pathology. − 2008. − Vol. 21, Suppl. 2. − P. S37−S43. DOI: 10.1038/modpathol.2008.10

17. High prevalence of BRAF mutations in thyroid cancer: genetic evidence for constitutive activation of the RET/PTC-RAS-BRAF signaling pathway in papillary thyroid carcinoma / E. T. Kimura [et al.] // Cancer Research. − 2003. − Vol. 63, N 7. − P. 1454–1457.

18. BRAF mutation in papillary thyroid carcinoma / Y. Cohen [et al.] // J. of the National Cancer Institute.− 2003. − Vol. 95, N 8. − P. 625–627. DOI: 10.1093/jnci/95.8.625

19. Частота мутации гена BRAF в папиллярном раке щитовидной железы у взрослых / С. В. Маньковская [и др.] // Вестн. Витеб. гос. мед. ун-та. − 2008. − T. 7, № 3.− C. 62–67.

20. Optimizing surgical treatment of papillary thyroid carcinoma associated with BRAF mutation / L. Yip [et al.] // Surgery. − 2009. − Vol. 146, N 6. − P. 1215–1223. DOI: 10.1016/j.surg.2009.09.011

21. BRAFV600E mutation is not associated with central lymph node metastasis in all patients with papillary thyroid cancer: Different histological subtypes and preoperative lymph node status should be taken into account / S. Y. Dong [et al.] // Oncology Letters. − 2017. − Vol. 14, N 4. − P. 4122–4134. DOI: 10.3892/ol.2017.6694

22. Generation of a potential prognostic matrix for papillary thyroid cancer that assesses age, tumor size, transforming growth Factor-β, and BRAFV600E mutation / P. Wang [et al.] // Oncology Research and Treatment.− 2017. − Vol. 40, N 10. − P. 586–592. DOI: 10.1159/000477909

23. Identification of long noncoding RNAs deregulated in papillary thyroid cancer and correlated with BRAFV600E mutation by bioinformatics integrative analysis / L. Goedert [et al.] // Scientific Reports. − 2017. − Vol. 7, N 1. − P. 1662–1683. DOI: 10.1038/s41598-017-01957-0

24. BRAF mutation predicts a poorer clinical prognosis for papillary thyroid cancer / M. Xing [et al.] // J. of Clinical Endocrinology and Metabolism. − 2005. − Vol. 90, N 12. − P. 6373–6379. DOI: 10.1210/jc.2005-0987

25. The BRAF mutation is useful for prediction of clinical recurrence in low-risk patients with conventional papillary thyroid carcinoma / T. Y. Kim [et al.] // Clinical Endocrinology. − 2006. − Vol. 65, N 3. − P. 364–368. DOI: 10.1111/j.1365-2265.2006.02605.x

26. The oncogene BRAF V600E is associated with a high risk of recurrence and less differentiated papillary thyroid carcinoma due to the impairment of Na+/I- targeting to the membrane / G. Riesco-Eizaguirre [et al.] // Endocrine Related Cancer. − 2006. − Vol. 13, N 1. − P. 257–269. DOI: 10.1677/erc.1.01119

27. BRAF mutations are associated with some histological types of papillary thyroid carcinoma / V. Trovisco [et al.] // J. of Pathology.− 2004. − Vol. 202, N 2. − P. 247–251. DOI: 10.1002/path.1511

28. Genotyping of an Italian papillary thyroid carcinoma cohort revealed high prevalence of BRAF mutations, absence of RAS mutations and allowed the detection of a new mutation of BRAF oncoprotein (BRAF(V599lns) / C. Carta [et al.] // Clinical Endocrinology. − 2006. − Vol. 64, N 1. − P. 105–109. DOI: 10.1111/j.1365-2265.2005.02401.x

29. Hou, P. Functional characterization of the T1799-1801del and A1799-1816ins BRAF mutations in papillary thyroid cancer / P. Hou, D. Liu, M. Xing // Cell Cycle. − 2007. − Vol. 6, N 3. − P. 377–379. DOI: 10.4161/cc.6.3.3818

30. Oncogenic AKAP9-BRAF fusion is a novel mechanism of MAPK pathway activation in thyroid cancer / R. Ciampi // J. of Clinical Investigation. − 2005. − Vol. 115, N 1. − P. 94–101. DOI: 10.1172/jci23237

31. New targeted therapies for anaplastic thyroid cancer / A. Antonelli [et al.] // Anti-CancerAgents in Medicinal Chemistry. − 2012. − Vol. 12, N 1. − P. 87–93. DOI: 10.2174/187152012798764732

32. DUSP5 and DUSP6, two ERK specific phosphatases, are markers of a higher MAPK signaling activation in BRAF mutated thyroid cancers [Electronic resource] / C. Buffet [et al.] // PLoS One. − 2017. − Vol. 12, N 9. – P. e0184861. DOI: 10.1371/journal.pone.0184861

33. The genetics of papillary microcarcinomas of the thyroid: diagnostic and prognostic implications / A. C.Rodrigues [et al.] // Current Genomics. − 2017. − Vol. 18, N 3. − P. 244–254. DOI: 10.2174/1389202918666170105094459

34. Suarez, H. G. Genetic alterations in epithelial human thyroid tumours / H. G. Suarez // Clinical Endocrinology. − 1998. − Vol. 48, N 5. − P. 531–546. DOI: 10.1046/j.1365-2265.1998.00443.x

35. High prevalence of activating ret protooncogene rearrangements, in thyroid tumors from patients who had received external radiation / A. Bounacer [et al.] // Oncogene. − 1997. − Vol. 15, N 11. − P. 1263−1273. DOI: 10.1038/sj.onc.1200206

36. Detection of RET/PTC transcripts in thyroid adenomas an adenomatous goiter by an RT-PTC method / Y. Ishizaka [et al.] // Oncogene. − 1991. − Vol. 6, N 9. − P. 1667–1672.

37. Oncogenic rearrangements of the RET protooncogene in papillary thyroid carcinomas from children exposed to the Chernobyl nuclear accident / L. Fugazzola [et al.] // Cancer Research. − 1995. − Vol. 55, N 23. − P. 5617–5620.

38. High prevalence of RET rearrangement in thyroid tumors of children from Belarus after the Chernobyl reactor accident / S. Klugbauer [et al.] // Oncogene. − 1995. − Vol. 11, N 12. − P. 2459–2467.

39. Distinct pattern of ret oncogene rearrangements in morphological variants of radiation-induced and sporadic thyroid papillary carcinomas in children / Y. E. Nikiforov [et al.] // Cancer Research. − 1997. − Vol. 57, N 9. − P. 1690–1694.

40. Preferential induction of RET/PTC1 rearrangement by X-ray irradiation / T. Mizuno [et al.] // Oncogene. − 2000. − Vol. 19, N 3. − P. 438–443. DOI: 10.1038/sj.onc.1203343

41. Ходьков, К. А. Молекулярно-генетические аспекты папиллярного рака щитовидной железы / К. А. Ходьков, А. Н. Косинец, У. Хессман // Вестн. Витеб. гос. мед.ун-та. − 2004. − Т. 3, № 4. − P. 24–29.

42. Dose-dependent generation of RET/PTC in human thyroid cells after in vitro exposure to gamma-radiation: a model of carcinogenic chromosomal rearrangement induced by ionizing radiation / C. M. Caudill [et al.] // J. of Clinical Endocrinology and Metabolism. − 2005. − Vol. 90, N 4. − P. 2364–2369. DOI: 10.1210/jc.2004-1811

43. Changes in the clinicopathological characteristics and genetic alterations of follicular thyroid cancer / Y. S. Song [et al.] // Europ. J. of Endocrinology. − 2017. − Vol. 17, N 6. − P. 465–473. DOI: 10.1530/eje-17-0456

44. PAX8-PPARγ1 fusion oncogene in human thyroid carcinoma / T. G. Kroll [et al.] // Science. − 2000. − Vol. 289, N 5483. − P. 1357– 1360. DOI: 10.1126/science.289.5483.1357

45. RASpoint mutations and PAX8-PPARγrearrangement in thyroid tumors: evidence for distinct molecular pathways in thyroid follicular carcinoma / M. N. Nikiforova [et al.] // J. of Clinical Endocrinology and Metabolism. − 2003. − Vol. 88, N 5. − P. 2318–2326. DOI: 10.1210/ jc.2002-021907

46. PAX8-PPAγ rearrangement is frequently detected in the follicular variant of papillary thyroid carcinoma / P. Castro [et al.] // J. of Clinical Endocrinology and Metabolism. − 2006. − Vol. 91, N 1. − P. 213–220. DOI: 10.1210/jc.2005-1336

47. The PAX8/PPARγ fusion oncoprotein transforms immortalized human thyrocytes through a mechanism probably involving wild-type PPARγ inhibition / J. G. Powell [et al.] // Oncogene. − 2004. − Vol. 23, N 20. − P. 3634–3641. DOI: 10.1038/sj.onc.1207399

48. PAX8/PPARγ rearrangement in thyroid nodules predicts follicular-pattern carcinomas, in particular the encapsulated follicular variant of papillary carcinoma / J. Armstrong [et al.] // Thyroid. − 2014. − Vol. 24, N 9. − P. 1369–1374. DOI: 10.1089/thy.2014.0067

49. Cree, I. A. Progress and potential of RAS mutation detection for diagnostics and companion diagnostics / I. A. Cree // Expert Review of Molecular Diagnostics. – 2016. – Vol. 16, N 10. – P. 1067–1072. DOI: 10.1080/14737159.2016.1221345

50. Hobbs, G. A. RAS isoforms and mutations in cancer at a glance / G. A. Hobbs, C. J. Der, K. L. Rossman // J. of Cell Science. – 2016. – Vol. 129, N 7. – P. 1287–1292. DOI: 10.1242/jcs.182873

51. 2015 Аmerican thyroid association management guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer: the american thyroid association guidelines task force on thyroid nodules and differentiated thyroid cancer / B. R. Haugen [et al.] // Thyroid. − 2016. − Vol. 26, N 1. − P. 1–133. DOI: 10.1089/thy.2015.0020

52. Akincilar, S. C. Reactivation of telomerase in cancer / S. C. Akincilar, B. Unal, V. Tergaonkar // Cellular and Molecular Life Sciences. − 2016. − Vol. 73, N 8. − P. 1659–1670. DOI: 10.1007/s00018-016-2146-9

53. Eldholm, V. CTCF mediates the TERT enhancer-promoter interactions in lung cancer cells: identification of a novel enhancer region involved in the regulation of TERT gene / V. Eldholm, A. Haugen, S. Zienolddiny // Intern. J. of Cancer. − 2013. − Vol. 134, N 10. − P. 2305– 2313. DOI: 10.1002/ijc.28570

54. The activating TERT promoter mutation C228T is recurrent in subsets of adrenal tumors / T. Liu [et al.] // Endocrine-Related Cancer. − 2014. − Vol. 21, N 3. − P. 427–434. DOI: 10.1530/erc-14-0016

55. BRAF V600E and TERT promoter mutations cooperatively identify the most aggressive papillary thyroid cancer with highest recurrence / М. Xing [et al.] // J. of Clinical Oncology. − 2014. − Vol. 32, N 25. − P. 2718−2727.DOI: 10.1200/jco.2014.55.5094

56. Liu, R. TERT promoter mutations in thyroid cancer / R. Liu, М. Xing // Endocrine-Related Cancer. − 2016. − Vol. 23, N 3. − P. 143–155. DOI: 10.1530/ERC-15-0533

57. Молекулярная биология тиреоидной карциномы / С. П. Шевченко [и др.] // Вестн. Новосиб. гос. ун-та. Сер. Биология, клин. медицина. − 2011. − T. 9, № 4. − C. 200–206.

58. MicroRNA analysis as a potential diagnostic tool for papillary thyroid carcinoma / Y.-T. Chen [et al.] // Modern Pathology. – 2008. – Vol. 21, N 9. – P. 1139–1146. DOI: 10.1038/modpathol.2008.105

59. The role of microRNAs in different types of thyroid carcinoma: a comprehensive analysis to find new miRNA supplementary therapies / S. Pishkari [et al.] // J. of Endocrinological Investigation. – 2017. – Vol. 41, N 3. – P. 269–283. DOI: 10.1007/s40618-017-0735-6

60. Тузова, А. А. Ранняя диагностика высокодифференцированного рака щитовидной железы – поиск молекулярных мишеней / А. А. Тузова, М. Л. Лущик, Ю. Е. Демидчик // ARSMedica. Искусство медицины: онкология. − 2012. − № 9. − С. 145−153.

61. Nikiforova, M. N. Molecular diagnostics and predictors in thyroid cancer / M. N. Nikiforova, Y. E. Nikiforov // Thyroid. − 2009. − Vol. 19, N 12. − P. 1351–1361. DOI: 10.1089/thy.2009.0240

62. Highly accurate diagnosis of cancer in thyroid nodules with follicular neoplasm/suspicious for a follicular neoplasm cytology by ThyroSeq v2 next-generation sequencing assay / Y. E. Nikiforov [et al.] // Cancer. − 2014. − Vol. 120, N 23. − P. 3627–3634. DOI: 10.1002/ cncr.29038

63. Ali, S. Z. The Bethesda System for reporting thyroid cytopathology II / S. Z.Ali, E. S. Cibas // Acta Cytologica. − 2016. − Vol. 60, N 5. − P. 397−398. DOI: 10.1159/000451071

64. Alsina, J. A concise atlas of thyroid cancer next-generation sequencing panel ThyroSeq v. 2 / J. Alsina, R. Alsina, S. A. Gulec // Molecular Imaging and Radionuclide Therapy. − 2016. − Vol. 26, Suppl. 1. − P. 102–117. DOI: 10.4274/2017.26.suppl.12

65. Targeted next generation sequencing panel (ThyroSeq) for detection of mutations in thyroid cancer / M. N. Nikiforova [et al.] // J. of Clinical Endocrinology and Metabolism. − 2013. − Vol. 98, N 11. − P. E1852–E1860. DOI: 10.1210/jc.2013-2292

66. A systematic review of the methods of diagnostic accuracy studies of the Afirma gene expression classifier / Q.-Y. Duh [et al.] // Thyroid. − 2017. − Vol. 27, N 10. − P. 1215–1222. DOI: 10.1089/thy.2016.0656

67. Triage of the indeterminate thyroid aspirate: What are the options for the practicing cytopathologist? / A. M. Onenerk [et al.] // Cancer Cytopathology. − 2017. − Vol. 125, N 6, Suppl. − P. 477–485. DOI: 10.1002/cncy.21828