Особенности распространения полиморфных вариантов генов CYP2C19, P2RY12, ITGB3, ITGA2 и eNOS3 среди пациентов с инфарктом миокарда

Цель исследования – оценить распространение полиморфных вариантов G681A (*2) гена CYP2C19, H1/H2 гена P2RY12, T1565C гена ITGB3, С807Т гена ITGA2 и T786C гена eNOS3 в популяции Гродненского региона и изучить их ассоциации с инфарктом миокарда (ИМ).

В исследование были включены 493 человека ‒ 400 пациентов с ИМ (возраст от 31 года до 74 лет) и 93 человека контрольной группы (возраст от 32 до 60 лет). Данные обследований (общеклинических и генотипирования, выполненного методом ПЦР) проанализированы с помощью программы STATISTICA 10.0. Распространенность носительства генотипов, ассоциированных с высокой остаточной реактивностью тромбоцитов и вариабельностью ответа на двойную антитромбоцитарную терапию, среди пациентов с ИМ по полиморфному локусу G681A гена CYP2C19 (GA + AA) составила 25,2 %, по полиморфному локусу H1/H2 гена P2RY12 (H1/H2 + H2/H2) – 40,0, по полиморфному локусу C807T гена ITGA2 (CT + TT) – 65,8, по полиморфному локусу T1565C гена ITGB3 (TC + CC) – 25,5, по полиморфному локусу T786C гена eNOS (TC  + CC) – 69,2 %, а среди лиц контрольной группы ‒ 18,3; 46,2; 60,2; 37,6; 48,4 % соответственно. У пациентов с ИМ при сравнении с контрольной группой реже встречался генотип ТТ гена eNOS (χ² = 13,6, р = 0,0002), но чаще выявлялись генотип СС гена eNOS (χ² = 5,4, p = 0,02) и аллель 786C гена eNOS (χ² = 15,1, p = 0,0001). Носительство аллеля 786C гена eNOS увеличивало риск развития ИМ в исследованной выборке (ОШ = 2,0; 95 % ДИ: 1,41‒2,82; p = 0,0001). Не выявлено гендерных различий по распределению генотипов и аллелей между пациентами исследуемых групп, а также различий по носительству в зависимости от количества комбинаций минорных аллелей у лиц контрольной группы и у пациентов с ИМ. Наиболее часто встречающиеся комбинации минорных аллелей в обеих группах были сопоставимы.

1. Molecular pathways used by platelets to initiate and accelerate atherogenesis / S. Lindemann [et al.] // Curr. Opin. Lipidol. – 2007. – Vol. 18, N 5. – P. 566–573. https://doi.org/10.1097/MOL.0b013e3282ef7c1e

2. Fontana, P. Platelet function test use for patients with coronary artery disease in the early 2020s / P. Fontana, M. Roffi, J. L. Reny // J. Clin. Med. – 2020. – Vol. 9, N 1. – Art. 194. https://doi.org/10.3390/jcm9010194

3. Кропачева, Е. С. Фармакогенетика антитромботических препаратов: современное состояние проблемы / Е. С. Кропачева // Атеротромбоз. – 2018. – № 2. – С. 115–129.

4. Impact of genetic polymorphisms on platelet function and response to anti platelet drugs / T. Strisciuglio [et al.] // Cardiovasc. Diagn. Ther. – 2018. – Vol. 8, N 5. ‒ P. 610–620. https://doi.org/10.21037/cdt.2018.05.06

5. Cytochrome allelic variants and clopidogrel metabolism in cardiovascular diseases therapy / M. Jarrar [et al.] // Mol. Biol. Rep. – 2016. – Vol. 43, N 6. – P. 473–484. https://doi.org/10.1007/s11033-016-3983-1

6. Мультиэтнический анализ кардиологических фармакогенетических маркеров генов цитохрома Р450 и мембранных транспортеров в российской популяции / К. Б. Мирзаев [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2019. ‒ Т. 15, № 3. – С. 393–406.

7. Purinergic receptor P2Y, G protein coupled, 12 gene variants and risk of incident ischemic stroke, myocardial infarction, and venous thromboembolism / R. Y. Zee [et al] // Atherosclerosis. – 2008. – Vol. 197, N 2. – P. 694–699. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2007.07.001

8. P2Y12 receptor gene polymorphism and the risk of resistance to clopidogrel: A meta-analysis and review of the literature / G. Cui [et al.] // Adv. Clin. Exp. Med. – 2017. – Vol. 26, N 2. – P. 343–349. https://doi.org/10.17219/acem/63745

9. Influence of genetic and epigenetic factors of P2Y12 receptor on the safety and efficacy of antiplatelet drugs / D. Danielak [et al.] // Cardiovasc. Drugs Ther. – 2022. https://doi.org/10.1007/s10557-022-07370-8

10. Identification of ITGA2B and ITGB3 single-nucleotide polymorphisms and their influences on the platelet function / Q. Xiang [et al.] // Biomed. Res. Int. – 2016. – Vol. 2016. – Art. ID 5675084. https://doi.org/10.1155/2016/5675084

11. Evaluation of platelet reactivity during combined antiplatelet therapy in patients with stable coronary artery disease in relation to diabetes type 2 and the GPIIB/IIIA receptor gene polymorphism / M. Jastrzebska [et al.] // J. Physiol. Pharmacol. – 2019. – Vol. 70, N 2. – P. 175–185. https://doi.org/10.26402/jpp.2019.2.01

12. The association of four common polymorphisms from four candidate genes (COX-1, COX-2, ITGA2B, ITGA2) with aspirin insensitivity: A meta-analysis / Z. Weng [et al.] // PLOS ONE. – 2013. – Vol. 8, N 11. – P. e78093. – https://doi.org/10.1371/journal.pone.0078093

13. Власов, Т. Д. Эндотелиальная дисфункция: от частного к общему. Возврат к «старой парадигме»? / Т. Д. Власов, И. И. Нестерович, Д. А. Шиманьски // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. – 2019. – Т. 18, № 2. – С. 19–27.

14. Allelic polymorphism of endothelial NO-synthase gene and its functional manifestations / V. E. Dosenko [et al.] // Acta Biochimica Polonica. – 2006. – Vol. 53. – P. 299–302.

15. Association between the ‒786T>C 1polymorphism in the promoter region of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) and risk of coronary artery disease: a systematic review and meta-analysis / D. Liu [et al.] // Gene. – 2014. – Vol. 545, N 1. – P. 175–183. https://doi.org/10.1016/j.gene.2013.09.099

16. Shah, R. R. Precision medicine: does ethnicity information complement genotype-based prescribing decisions? / R. R. Shah, A. Gaedigk // Ther. Adv. Drug Saf. – 2018. – Vol. 9, N 1. – P. 45–62. https://doi.org/10.1177/2042098617743393

17. Petrović, J. Frequencies of clinically important CYP2C19 and CYP2D6 alleles are graded across Europe / J. Petrović, V. Pešić, V. M. Lauschke // Eur. J. Hum. Genet. – 2020. – Vol. 28, N 1. – P. 88–94. https://doi.org/10.1038/s41431-019-0480-8

18. Фармакогенетические основы индивидуальной чувствительности и персонализированного назначения антиагрегантной терапии в различных этнических группах / Б. И. Кантемирова [и др.] // Фармация и фармакология. – 2020. ‒ Т. 8, № 6. – С. 392–404.

19. Polymorphisms of CYP2C8, CYP2C9 and CYP2C19 and risk of coronary heart disease in Russian population / A. Polonikov [et al.] // Gene. – 2017. – Vol. 627. – P. 451–459. https://doi.org/10.1016/j.gene.2017.07.004

20. Возможные генетические предикторы развития сердечно-сосудистых осложнений после коронарного шунтирования / Ю. И. Гринштейн [и др.] // Кардиология. – 2018. – Т. 58, № 7. – С. 77–84. https://doi.org/10.18087/cardio.2018.7.10148

21. The frequencies of ten platelet polymorphisms associated with atherosclerotic cardiovascular disease in patients with venous thromboembolism: A population-based case-control study / T. Kvasnicka [et al.] // Heredit. Genet. – 2015. – Vol. 4, N 3. – Art. 153. https://doi.org/10.4172/2161-1041.1000153

22. Страмбовская, Н. Н. Агрегационная активность тромбоцитов у носителей генетического полиморфизма GPIA (С807Т), GPIIIA (Т1565С), GPIβα (С434Т), P2RY12 (Н1/Н2), SELP (G1087A) тромбоцитарных рецепторов / Н. Н. Страмбовская // Бюл. Вост.- Сиб. науч. центра Сиб. отд-ния Рос. акад. мед. наук. – 2013. – № 6. – С. 65–70.

23. Ассоциация полиморфизмов генов ITGB3, P2RY12, CYP2C19 с функциональной активностью тромбоцитов у пациентов с ишемической болезнью сердца на фоне двухкомпонентной антиагрегантной терапии / Э. Ф. Муслимова [и др.] // Тер. архив. – 2017. – Т. 89, № 5. – С. 74–78.

24. Does i-T744C P2Y12 polymorphism modulate clopidogrel response among moroccan acute coronary syndromes patients? / H. Hassani Idrissi // Genet. Res. Int. – 2017. – Vol. 2017. – Art. ID 9532471. https://doi.org/10.1155/2017/9532471

25. Yang, H.-H. Associations of P2Y12R gene polymorphisms with susceptibility to coronary heart disease and clinical efficacy of antiplatelet treatment with clopidogrel / H.-H. Yang, Y. Chen, C.-Y. Gao // Cardiovasc. Ther. – 2016. – Vol. 34, N 6. – P. 460–467. https://doi.org/10.1111/1755-5922.12223

26. Распространенность полиморфизмов некоторых генов, связанных с функцией плазменно-тромбоцитарного звена гемостаза, при аспиринорезистентности в казахской популяции / Л. К. Каражанова [и др.] // Наука и здравоохранение. – 2018. – Т. 20, № 5. – С. 164–171.

27. The platelet polymorphism PlA2 is a genetic risk factor for myocardial infarction / E. L. Grove [et al.] // J. Inter. Med. – 2004. – Vol. 255, N 6. – P. 637–644. https://doi.org/10.1111/j.1365-2796.2004.01327.x

28. Floyd, C.N. The PlA1/A2 polymorphism of glycoprotein IIIa as a risk factor for myocardial infarction: A meta-analysis / C. N. Floyd, A. Mustafa, A. Ferro // PLОS ONE. – 2014. ‒ Vol. 9, N 7. – P. e101518. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0101518

29. Clinical significance of Platelet Antigen 1/Platelet Antigen 2 (PlA1/A2) polymorphism of integrin β 3 (ITGB3) gene in coronary artery disease / Al. H. Abdel [et al.] // Med. J. Cairo Univ. – 2019. – Vol. 87, N 6. – P. 3969–3975. https://doi.org/10.21608/MJCU.2019.70350

30. GPIa polymorphisms are associated with outcomes in patients at high cardiovascular risk / D. Rath [et al.] // Front. Cardiovasc. Med. – 2017. – Vol. 4, art. 52. https://doi.org/10/3389/fcvm.2017.00052

31. Значимость полиморфизма С807T гена рецептора к коллагену ITGA2 и агрегационной активности тромбоцитов у пациентов с артериальной гипертензией / Е. А. Шишкина [и др.] // Казан. мед. журн. – 2019. – Т. 100, № 3. – С. 386–391.

32. Glycoprotein Ia C807T: Polymorphisms and their association with platelet function in patients with the acute coronary syndrome / Q. Zhang [et al.] // Cardiology. – 2015. – Vol. 132, N 4. – P. 213–220. https://doi.org/10.1159/000435906

33. Lack of association between the platelet glycoprotein Ia C807T gene polymorphism and coronary artery disease: a meta-analysis / A. E. Tsantes [et al.] // Int. J. Cardiol. – 2007. – Vol. 118, N 2. – P. 189–196. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2006.06.047

34. Генотип ‒786CC гена эндотелиальной NO-синтазы NOS3 как фактор неблагоприятного течения ишемической болезни сердца и риска повышенной агрегации тромбоцитов на фоне приема антиагрегантов / Э. Ф. Муслимова [и др.] // Рос. кардиол. журн. – 2017. – № 10. – С. 29–32.

35. Short-term clinical outcomes in patients with acute myocardial infarction after successful percutaneous coronary revascularization: the role of promoter polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene / O. Petyunina [et al.] // Biomed. Res. Ther. – 2019. ‒ Vol. 6, N 5. ‒ P. 3166–3179. https://doi.org/10.15419/bmrat.v6i5.543

36. Li, X. Associations between eNOS gene polymorphisms and the risk of coronary artery disease: a systematic review and metaanalysis of 132 case-control studies / X. Li, Y. Lin, R. Zhang // Eur. J. Prev. Cardiol. – 2019. – Vol. 26. – P. 160–170. https://doi.org/10.1177/2047487318780748

37. Анализ влияния структурной перестройки промотора гена NOS3 на продукцию вазоактивных эндотелиальных факторов / А. В. Хромова [и др.] // Вестн. Сев. (Аркт.) фед. ун-та. Сер. Мед.-биол. науки. – 2015. – № 4. – С. 107–115.

38. Сметник, В. П. Женские половые гормоны и сердечно-сосудистая система / В. П. Сметник, А. А. Сметник // Мед. совет. – 2011. – № 3–4. – С. 40–45.

39. Бебякова, Н. А. Влияние полиморфизма -786Т>C гена eNOS на параметры гемодинамики у девушек / Н. А. Бебякова, Н. А. Фадеева, А. В. Хромова // Журн. мед.-биол. исслед. – 2018. ‒ Т. 6, № 3. – С. 205–213.

40. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause / J. E. Rossouw [et al.] // JAMA. – 2007. – Vol. 297, N 13. – Р. 1465–1477. https://doi.org/10.1001/jama.297.13.1465