Эффективность новой системы адресной доставки тенектеплазы при остром инфаркте миокарда в эксперименте in vivo

Разработана новая система адресной доставки тканевого активатора плазминогена тенектеплазы для восстановления коронарного кровотока при остром инфаркте миокарда в эксперименте на животных.

Новая система адресной доставки фибринолитика состоит из нативной («свободной») и инкапсулированной в липосомы («связанной») форм тенектеплазы (60 и 40 % соответственно), которые конъюгированы через карбоксилированный декстран с фибрин-специфичными моноклональными антителами Fnl-3С.

Установлены физико-химические характеристики полученных липосом, конъюгированных с фибрин-специфичными моноклональными антителами (иммунолипосомы) с тенектеплазой: гидродинамический диаметр ~76‒77 нм, дзета-потенциал ~(‒33) мВ, индекс полидисперсности ~0,55. Модификация липосом фибрин-специфичными моноклональными антителами не приводит к изменению активности тромболитика.

Выживаемость животных с острым инфарктом миокарда при использовании иммунолипосом составляет ~90 %, при применении липосомальной и нативной форм препарата – 80 %.

При использовании иммунолипосомальной системы доставки фибринолитика у животных с острым инфарктом миокарда свободный просвет инфаркт-связанной артерии увеличивается (p < 0,05) на 26 % по сравнению с применением липосомальной системы и на 46 % по сравнению с использованием нативной тенектеплазы. При этом масса ишемизированного миокарда на фоне тромболитической терапии с применением иммунолипосом уменьшается (p >< 0,05) на 16 % по сравнению с таковой при использовании липосомальной системы и на 26 % при применении нативной тенектеплазы. Новая система адресной доставки тенектеплазы обеспечивает эффективный и безопасный тромболизис в эксперименте на животных>< 0,05) на 26 % по сравнению с применением липосомальной системы и на 46 % по сравнению с использованием нативной тенектеплазы. При этом масса ишемизированного миокарда на фоне тромболитической терапии с применением иммунолипосом уменьшается (p < 0,05) на 16 % по сравнению с таковой при использовании липосомальной системы и на 26 % при применении нативной тенектеплазы. Новая система адресной доставки тенектеплазы обеспечивает эффективный и безопасный тромболизис в эксперименте на животных.> < 0,05) на 16 % по сравнению с таковой при использовании липосомальной системы и на 26 % при применении нативной тенектеплазы.

 Новая система адресной доставки тенектеплазы обеспечивает эффективный и безопасный тромболизис в эксперименте на животных.

1. Global Regional, and National Burden of Cardiovascular Diseases for 10 Causes, 1990 to 2015 / G. A. Roth [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. ‒ 2017. ‒ Vol. 70, N 1. ‒ P. 1‒25. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2017.04.052

2. Sustained benefit 20 years after reperfusion therapy in acute myocardial infarction / R. T. van Domburg [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. ‒ 2005. ‒ Vol. 46, N 1. ‒ P. 15–20. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2005.03.047

3. Zhang, H. Thin-film hydration followed by extrusion method for liposome preparation / H. Zhang // Methods Mol. Biol. ‒ 2017. ‒ Vol. 1522. ‒ P. 17–22. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-6591-5_2

4. Liposomal nanocarriers for plasminogen activators / S. Koudelka [et al.] // J. Controll. Release. ‒ 2016. ‒ Vol. 227. ‒ P. 45–57. https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2016.02.019

5. Получение комплексных препаратов на основе липосомальной формы стрептокиназы и их фармакокинетические характеристики / Е. И. Дубатовка [и др.] // Докл. Нац. акад. наук Беларуси. ‒ 2017. ‒ Т. 61, № 6. ‒ С. 50‒57.

6. Fibrinspecific liposomes as a potential method of delivery of the thrombolytic preparation streptokinase / I. E. Adzerikho [et al.] // J. Thrombosis Thrombolysis. ‒ 2022. ‒ Vol. 53, N 2. ‒ P. 313‒320. https://doi.org/10.1007/s11239-021-02614-0

7. Efficiency of targeted delivery of streptokinase based on fibrin-specific liposomes in the vivo experiment / I. Adzerikho [et al.] // Drug Deliv. Transl. Res. ‒ 2023. ‒ Vol. 13, N 3. ‒ P. 811‒821. https://doi.org/10/1007/S13346-022-01242-2

8. Targeted Delivery of Plasminogen Activators for Thrombolytic Therapy: An Integrative Evaluation / Y.-H. Ma [et al.] // Molecules. ‒ 2019. ‒ Vol. 24, N 18. ‒ Art. 3407. https://doi.org/10.3390/molecules24183407

9. Platelet microparticle-inspired clot-responsive nanomedicine for targeted fibrinolysis / C. L. Pawlowski [et al.] // Biomaterials. ‒ 2017. ‒ Vol. 128. ‒ P. 94–108. https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2017.03.012

10. Nanocarriers in cancer clinical practice: a pharmacokinetic issue / L. Giodini [et al.] // Nanomedicine. ‒ 2017. ‒ Vol. 13, N 2. ‒ P. 583–599. https://doi.org/10.1016/j.nano.2016.07.012

11. Li, W. Ferric chloride-induced murine carotid arterial injury: A model of redox pathology / W. Li, T. M. McIntyre, R. L. Silverstein // Redox Biol. – 2013. – Vol. 1, N 1. – P. 50‒55. https://doi.org/10.1016/j.redox.2012.11.001

12. The efficacy and the safety of the action of the complex drug of fibrin-specific streptokinase in arterial thrombosis in vivo / I. E. Adzeriho [et al.] // Eur. Heart J. ‒ 2019. ‒ Vol. 40, suppl. 1. ‒ Art. P743. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz747.0346

13. Экспериментальное изучение физико-химических, фармакокинетических свойств и степени безопасности комплексного препарата стрептокиназы на основе фибрин-специфичных липосом / И. Л. Лутик [и др.] // Кардиология в Беларуси. ‒ 2019. ‒ Т. 11, № 5. ‒ С. 729‒743.

14. Bradford, M. M. A rapid and sensitive method for the estimation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding / M. M. Bradford // Anal. Biochem. ‒ 1976. ‒ Vol. 72. ‒ P. 248‒254. https://doi.org/10.1006/abio.1976.9999

15. Compton, S. J. Mechanism of dye response and interference in the Bradford protein assay / S. J. Compton, G. G. Jones // Anal. Biochem. ‒ 1985. ‒ Vol. 151, N 2. ‒ P. 369‒374. https://doi.org/10.1016/0003-2697(85)90190-3

16. Сапожников, А. Г. Гистологическая и микроскопическая техника: pуководство / А. Г. Сапожников, А. Е. Доросевич. – Смоленск: Смолен. ассоц. ученых, 2000. – 475 с.