Ассоциация полиморфизмов генов MICA и CTLA-4 с риском аутоиммунных заболеваний щитовидной железы у детей с сахарным диабетом 1-го типа

CTLA-4 и MICA являются общими генами-кандидатами сахарного диабета (СД) 1-го типа и аутоим- мунных тиреоидных заболеваний (АИТЗ). Результаты исследований связи полиморфных вариантов CT60 (+6230G>A) (rs3087243) гена CTLA-4 и STR в 5-м экзоне гена MICA с восприимчивостью к аутоиммунным эндокринопатиям значительно варьируются в разных странах. Представляло интерес генотипирование детей с изолированным СД  1-го типа и в сочетании с АИТЗ (аутоиммунным полигландулярным синдромом 3а типа – АПС 3а типа) для установления генетических маркеров риска тиреопатий у детей с СД 1-го типа в Беларуси.

В работе определены частоты аллелей и генотипов rs3087243 гена CTLA-4 и STR в 5-м экзоне гена MICA у детей с АПС 3а типа (n = 52), СД 1-го типа (n = 95) и в контрольной группе (n = 40).

У детей с АПС 3а типа значительно чаще регистрировали генотип GG по rs3087243 гена CTLA-4, чем у пациентов с СД 1-го типа (GG vs AA/AG: ОШ = 5,06 (1,12–22,97)) и в группе контроля (GG vs AA/AG: ОШ = 5,30 (1,04–27,12)). Установлено, что генотип А5.1/5.1 по STR в 5-м экзоне гена MICA связан с повышенной вероятностью сочетанного развития СД 1-го типа и АИТЗ (ОШ = 3,65 (1,10‒12,05), Fдв = 0,05, р = 0,037). Выявлена ассоциация аллеля MICA-А9 с предрасположенностью к АПС 3а типа у девочек с СД 1-го типа (ОШ = 2,60 (1,17‒5,74)), в особенности сопровождающегося наиболее тяжелыми формами тиреоидной патологии: манифестным гипотиреозом (ОШ = 6,42 (1,70‒24,24)) и гипертрофией щитовидной железы (ОШ = 7,78 (1,81‒33,38)).

Полученные данные позволяют выделить генотип GG по rs3087243 гена CTLA-4 как фактор риска АПС 3а типа у детей с СД 1-го типа; носительство аллеля MICA-А9 – как фактор риска АИТЗ с манифестным гипотиреозом и зобом у девочек с СД 1-го типа.

1. Baranwal, A. K. Major Histocompatibility Complex class I chain-related A (MICA) molecules: Relevance in solid organ transplantation / A. K. Baranwal, N. K. Mehra // Frontiers in Immunology. – 2017. – Vol. 8. ‒ Art. 182. https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.00182

2. IPD-IMGT/HLA Database. – URL: https://www.ebi.ac.uk/ipd/imgt/hla/about/statistics/ (date of access: 10.02.2025).

3. Association between MICA polymorphisms, s-MICA levels, and pancreatic cancer risk in a population-based casecontrol study / G. Onyeaghala, J. Lane, N. Pankratz [et al.] // PLoS One. – 2019. – Vol. 14, N 6. – P. e0217868. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0217868

4. Frigoul, A. MICA: Standardized IMGT allele nomenclature, polymorphisms and diseases / A. Frigoul, M.-P. Lefranc // Recent Research Developments in Human Genetics. – 2005. – Vol. 3. – P. 95–145.

5. Association between functional MICA-TM and Behcet’s disease: a systematic review and meta-analysis / J. Zhang, D. Liao, L. Yang, S. Hou // Scientific Reports. – 2016. – Vol. 6. – Art. 21033. https://doi.org/10.1038/srep21033

6. Meta-analysis of the association between functional MICA-TM polymorphisms and systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis / Y. H. Lee, S.-C. Bae, J.-H. Kim, G. G. Song // Zeitschrift für Rheumatologie. – 2015. – Vol. 74, N 2. – P. 146–152. https://doi.org/10.1007/s00393-014-1409-9

7. Song, G. G. Associations between the major histocompatibility complex class I chain-related gene A transmembrane (MICA-TM) polymorphism and susceptibility to psoriasis and psoriatic arthritis: a meta-analysis / G. G Song, J. H. Kim, Y. H. Lee // Rheumatology International. – 2014. – Vol. 34, N 1. – P. 117–123. https://doi.org/10.1007/s00296-013-2849-2

8. Major histocompatibility complex class I chain related gene-A microsatellite polymorphism shows secondary association with type 1 diabetes and celiac disease in North Indians / N. Kumar, G. Sharma, G. Kaur [et al.] // Tissue Antigens. – 2012. – Vol. 80, N 4. – P. 356–362. https://doi.org/10.1111/j.1399-0039.2012.01931.x

9. Englander, H. Alopecia areata: a review of the genetic variants and immunodeficiency disorders associated with alopecia areata / H. Englander, B. Paiewonsky, L. Castelo-Soccio // Skin Appendage Disorders. – 2023. – Vol. 9, N 5. – P. 325–332. https://doi.org/10.1159/000530432

10. MICA marks additional risk factors for Type 1 diabetes on extended HLA haplotypes: an association and metaanalysis / B. Z. Alizadeh, P. Eerligh, A. R. van der Slik [et al.] // Molecular Immunology. – 2007. – Vol. 44, N 11. – P. 2806–2812. https://doi.org/10.1016/j.molimm.2007.01.032

11. MHC class I chain-related gene alleles 5 and 5.1 are transmitted more frequently to type 1 diabetes offspring in HBDI families / L. N. Zake, M. Ghaderi, Y. S. Park [et al.] // Annals of the New York Academy of Sciences. – 2002. – Vol. 958. – P. 309–311. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2002.tb02993.x

12. Polymorphism in the transmembrane region of the MICA gene and type 1 diabetes / Y. J. Lee, F. Y. Huang, C. H. Wang [et al.] // Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism. – 2000. – Vol. 13, N 5. – P. 489–496. https://doi.org/10.1515/jpem.2000.13.5.489

13. Association of MICA alleles with autoimmune thyroid disease in Korean children / W. K. Cho, M. H. Jung, S. H. Park [et al.] // International Journal of Endocrinology. – 2012. ‒ Vol. 2012. ‒ Art. 235680. https://doi.org/10.1155/2012/235680

14. Polymorphisms of MICA microsatellites in thyroidal autoimmunity / M. Ide, M. Dittmar, M. Wurm [et al.] // Medizinische Klinik (Munich). – 2007. – Vol. 102, N 1. – P. 11–15. https://doi.org/10.1007/s00063-007-1001-z

15. Early onset of polyglandular failure is associated with HLA-DRB1*03 / M. Dittmar, M. Ide, M. Wurm, G. J. Kahaly // European Journal of Endocrinology. – 2008. – Vol. 159, N 1. – P. 55–60. https://doi.org/10.1530/EJE-08-0082

16. Current understanding of CTLA-4: from mechanism to autoimmune diseases / M. M. Hossen, Y. Ma, Z. Yin [et al.] // Frontiers in Immunology. – 2023. – Vol. 14. ‒ Art. 1198365. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1198365

17. CD28/CTLA-4/ICOS haplotypes confers susceptibility to Graves’ disease and modulates clinical phenotype of disease / E. Pawlak-Adamska, I. Frydecka, M. Bolanowski [et al.] // Endocrine. – 2017. – Vol. 55, N 1. – P. 186–199. https://doi.org/10.1007/s12020-016-1096-1

18. Soluble CTLA-4 receptor an immunological marker of Graves’ disease and severity of ophthalmopathy is associated with CTLA-4 Jo31 and CT60 gene polymorphisms / J. Daroszewski, E. Pawlak, L. Karabon [et al.] // European Journal of Endocrinology. – 2009. – Vol. 161, N 5. – P. 787–793. https://doi.org/10.1530/EJE-09-0600

19. sCD163, sCD28, sCD80, and sCTLA-4 as soluble marker candidates for detecting immunosenescence / A. Aprilia, K. Handono, H. Sujuti [et al.] // Immunity and Ageing. – 2024. – Vol. 21, N 1. – Art. 9. https://doi.org/10.1186/s12979-02300405-0

20. CTLA-4 +49 G/A polymorphism confers autoimmune disease risk: an updated meta-analysis / K. Wang, Q. Zhu, Y. Lu [et al.] // Genetic Testing and Molecular Biomarkers. – 2017. – Vol. 21, N 4. – P. 222–227. https://doi.org/10.1089/gtmb.2016.0335

21. PTPN22 and CTLA-4 polymorphisms are associated with polyglandular autoimmunity / J. Houcken, C. Degenhart, K. Bender [et al.] // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2018. – Vol. 103, N 5. – P. 1977–1984. https://doi.org/10.1210/jc.2017-02577

22. Association between rs3087243 and rs231775 polymorphism within the cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 gene and graves’ disease: a case/control study combined with meta-analyses / Y. Tu [et al.] // Oncotarget. – 2017. – Vol. 8, N 6. – Р. 110614–110624. https://doi.org/10.18632/oncotarget.22702

23. Associations between three CTLA-4 polymorphisms and Hashimoto’s thyroiditis risk: An updated meta-analysis with trial sequential analysis / Y. Hu, K. Xu, L. Jiang [et al.] // Genetic Testing and Molecular Biomarkers. – 2018. – Vol. 22, N 4. – Р. 224–236. https://doi.org/10.1089/gtmb.2017.0243

24. Костюченко, В. А. Нормативы объема щитовидной железы при эхографическом исследовании / В. А. Костюченко, С. И. Пиманов // Новости лучевой диагностики. – 1998. – № 3. – С. 26‒27.

25. Association between the transmembrane region polymorphism of MHC class I chain related gene-A and type 1 diabetes mellitus in Sweden / M. Gupta, L. Nikitina-Zake, M. Zarghami [et al.] // Human Immunology. – 2003. – Vol. 64, N 5. – P. 553–561. https://doi.org/10.1016/s0198-8859(03)00035-1

26. The human cytomegalovirus protein UL147A downregulates the most prevalent MICA allele: MICA*008, to evade NK cell-mediated killing / E. Seidel, L. Dassa, C. Schuler [et al.] // PLOS Pathogens. – 2021. – Vol. 17, N 5. ‒ Art. e1008807. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1008807

27. Functional characterisation and analysis of the soluble NKG2D ligand repertoire detected in umbilical cord blood plasma / S. T. Cox, R. Danby, D. Hernandez [et al.] // Frontiers in Immunology. – 2018. – Vol. 9. ‒ Art. 1282. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01282

28. Role of the MICA polymorphism in systemic lupus erythematosus / K. Yoshida, K. Komai, K. Shiozawa [et al.] // Arthritis and Rheumatology. – 2011. – Vol. 63, N 10. – Р. 3058–3066. https://doi.org/10.1002/art.30501

29. Chemokines in thyroid autoimmunity / S. M. Ferrari, S. R. Paparo, F. Ragusa [et al.] // Best Practice and Research Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2023. – Vol. 37, N 2. ‒ Art. 101773. https://doi.org/10.1016/j.beem.2023.101773

30. Serum interferon levels associated with the disease activity in women with overt Graves’ disease / C.-W. Cheng, W.-F. Fang, K.-T. Tang, J.-D. Lin // Cytokine. – 2021. – Vol. 138. ‒ Art. 155353. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2020.155353

31. Expression profile of interferon-gamma (IFN- γ) mRNA as diagnostic molecular signatures of Hashimoto’s thyroiditis / N. M. Rashad, R. M. Shabrawy, S. M. Shabrawy, H. M. Hassanin // Egyptian Journal of Medical Microbiology. – 2021. – Vol. 30, N 2. – P. 117–123.