Особенности иммунного статуса пациентов после трансплантации печени с применением мезенхимальных стволовых клеток

Цель исследования ‒ оценка особенностей иммунофенотипа мононуклеаров периферической крови у пациентов после трансплантации печени на фоне системной терапии мезенхимальными стволовыми клетками (МСК) в сравнении с применением стандартных схем иммуносупрессии. Проведено рандомизированное проспективное исследование, включавшее 30 реципиентов. Пациенты основной группы (n = 15) получали стандартную иммуносупрессивную терапию в сочетании с системным введением МСК, пациенты контрольной группы (n  =  15) – только стандартную иммуносупрессию. Проведен комплексный анализ иммунофенотипа мононуклеаров периферической крови методом многоцветной проточной цитофлуориметрии с оценкой основных популяций и субпопуляций лимфоцитов и дендритных клеток. Установлено, что применение МСК способствует формированию иммунотолерантного фенотипа, характеризующегося повышением уровня регуляторных Т-клеток и В1а-лимфоцитов, снижением количества эффекторных CD4+ T-клеток памяти и В-лимфоцитов, а также модуляцией активности дендритных клеток. В группе МСК отмечены меньшая частота острого отторжения (20 % против 33 %), более низкая экспрессия металлопротеиназы-10 в трансплантате, ускоренное восстановление функции печени и возможность снижения дозы такролимуса без риска отторжения. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности применения МСК как дополнительного метода иммуносупрессии при трансплантации печени.

1. EASL Clinical Practice Guidelines on liver transplantation / D. Samuel, E. de Martin, T. Berg [et al.] // Journal of Hepatology. – 2024. – Vol. 81, N 6. – P. 1040–1086. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2024.07.032

2. Antibody mediated rejection in liver transplantation: immunopathological characteristics and longterm follow-up / L. Cicalese, Z. C. Walton, X. Du [et al.] // Transplant International. – 2024. – Vol. 37. – Art. 13232. https://doi.org/10.3389/ti.2024.13232

3. Sensing acute cellular rejection in liver transplant patients using liver derived extracellular particles: a prospective, observational study / K. Kamali, M. Schmelzle, C. Kamali [et al.] // Frontiers in Immunology. – 2021. – Vol. 12. – Art. 647900. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.647900

4. Longterm outcomes of patients undergoing liver transplantation for acute‐on‐chronic liver failure / V. Sundaram, N. Mahmud, G. Perricone [et al.] // Liver Transplantation. – 2020. – Vol. 26, N 12. – P. 1594–1602. https://doi.org/10.1002/lt.25831

5. Immunosuppressive drugs in liver transplant: an insight / C. Panackel, J. F. Mathew, M. Fawas, M. Jacob // Journal of Clinical and Experimental Hepatology. – 2022. – Vol. 12, N 6. – P. 1557–1571. https://doi.org/10.1016/j.jceh.2022.06.007

6. Rationale for the potential use of mesenchymal stromal cells in liver transplantation / M. Vandermeulen, C. Grégoire, A. Briquet [et al.] // World Journal of Gastroenterology. – 2014. – Vol. 20, N 44. – P. 16418–16432. https://doi.org/10.3748/wjg.v20.i44.16418

7. Mesenchymal stem cell therapy for liver transplantation: clinical progress and immunomodulatory properties / F. Wen, G. Yang, S. Yu [et al.] // Stem Cell Research and Therapy. – 2024. – Vol. 15, N 1. – Art. 320. https://doi.org/10.1186/s13287-024-03943-6

8. Применение мезенхимальных стромальных клеток при трансплантации солидных органов: вызовы и перспективы / Ю. Б. Басок, А. С. Пономарева, Н. В. Грудинин [и др.] // Вестник трансплантологии и искусственных органов. – 2025. – Т. 27, № 1. – С. 114–134.

9. Allogeneic mesenchymal stem cells as induction therapy are safe and feasible in renal allografts: pilot results of a multicenter randomized controlled trial / Q. Sun, Z. Huang, F. Han [et al.] // Journal of Translational Medicine. – 2018. – Vol. 16, N 1. – Art. 52. https://doi.org/10.1186/s12967-018-1422-x

10. Клинический протокол «Трансплантация печени (взрослое и детское население)»: утв. постановлением М-ва здравоохранения Респ. Беларусь от 13 февр. 2023 г., № 31 // Министерство здравоохранения Республики Беларусь. – URL: https://minzdrav.gov.by/upload/dadvfiles/CProtokol/Т-печень.pdf (дата обращения: 14.05.2025).

11. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement / M. Dominici, K. Blanc, I. Mueller [et al.] // Cytotherapy. – 2006. – Vol. 8, N 4. – P. 315–317. https://doi.org/10.1080/14653240600855905

12. 2016 Comprehensive Update of the Banff Working Group on Liver Allograft Pathology: Introduction of AntibodyMediated Rejection / A. Demetris, C. Bellamy, S. Hübscher [et al.] // American Journal of Transplantation. – 2016. – Vol. 16, N 10. – P. 2816–2835. https://doi.org/10.1111/ajt.13909

13. Протокол гистологического исследования дисфункции трансплантата печени / А. М. Борбат, Е. А. Дубова, Е. Р. Гайнуллина, C. B. Лищук // Архив патологии. – 2019. – Т. 81, № 6. – С. 71–73.

14. Диагностика острого отторжения по пункционным биоптатам аллотрансплантированной печени / Л. Шкалова, Н. П. Можейко, И. М. Ильинский [и др.] // Вестник трансплантологии и искусственных органов. – 2011. – Т. 13, № 3. – С. 15–19.

15. Matrix metalloproteinases in liver injury, repair and fibrosis / S. Duarte, J. Baber, T. Fujii, A. Coito // Matrix Biology. – 2015. – Vol. 44–46. – P. 147–156. https://doi.org/10.1016/j.matbio.2015.01.004

16. Влияние гипотермической оксигенированной машинной перфузии на степень ишемического повреждения трансплантатов печени / Д. Федорук, Л. В. Кирковский, Д. Н. Садовский [и др.] // Военная медицина. – 2020. – № 2. – С. 68–75.

17. Трухачёва, Н. В. Математическая статистика в медико-биологических исследованиях с применением пакета Statistica / Н. В. Трухачёва. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. – 384 с.

18. Human mesenchymal stem cells modulate B-cell functions / A. Corcione, F. Benvenuto, E. Ferretti [et al.] // Blood. – 2006. – Vol. 107, N 1. – P. 367–372. https://doi.org/10.1182/blood-2005-07-2657

19. Aggarwal, S. Human mesenchymal stem cells modulate allogeneic immune cell responses / S. Aggarwal, M. Pittenger // Blood. – 2005. – Vol. 105, N 4. – P. 1815–1822. https://doi.org/10.1182/blood-2004-04-1559

20. Donor-derived mesenchymal stem cells combined with low-dose tacrolimus prevent acute rejection after renal transplantation: a clinical pilot study / Y. Peng, M. Ke, L. Xu [et al.] // Transplantation. – 2013. – Vol. 95, N 1. – P. 161–168. https://doi.org/10.1097/TP.0b013e3182754c53

21. Morelli, A. E. Dendritic cells: regulators of alloimmunity and opportunities for tolerance induction / A. E. Morelli, A. W. Thomson // Immunological Reviews. – 2004. – Vol. 196, N 1. – P. 125–146. https://doi.org/10.1046/j.1600-065X.2003.00079.x

22. Liu, Y. Dendritic cell subsets and lineages, and their functions in innate and adaptive immunity / Y. Liu // Cell. – 2001. – Vol. 106, N 3. – P. 259–262. https://doi.org/10.1016/s0092-8674(01)00456-1

23. Alloantigen-presenting plasmacytoid dendritic cells mediate tolerance to vascularized grafts / J. C. Ochando, C. Homma, Y. Yang [et al.] // Nature Immunology. – 2006. – Vol. 7, N 6. – P. 652–662. https://doi.org/10.1038/ni1333

24. СD4+ Т-клетки и их субпопуляции как прогностический маркер острого отторжения при трансплантации почки / С. В. Коротков, А. В. Носик, В. В. Смольникова [и др.] // Наука и инновации. – 2016. – № 8. – С. 33–36.

25. Эффекторные CD4+ Т-лимфоциты и дендритные клетки – неинвазивные биомаркеры позднего клеточного отторжения при трансплантации почки / А. В. Носик, С. В. Коротков, В. В. Смольникова [и др.] // Трансплантология. – 2018. – Т. 10, № 3. – С. 207–216.