vestimИзвестия Национальной академии наук Беларуси. Серия медицинских наукProceedings of the National Academy of Sciences of Belarus, Medical series1814-60232524-2350The Republican Unitary Enterprise Publishing House "Belaruskaya Navuka"10.29235/1814-6023-2024-21-4-282-293vestim-997Research ArticleКЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МЕДИЦИНАCLINICAL AND EXPERIMENTAL MEDICINEЗначимость активности аргиназы печени в процессах детоксикации, формировании тиреоидного статуса и дислипидемии у крыс с экспериментальным перитонитомSignificance of the liver arginase activity in the processes of detoxification, formation of thyroid status and dyslipidemia in rats with experimental peritonitisЧепелеваЕ. Н.ChepelevaE. N.

Чепелева Елена Николаева – ст. преподаватель

пр-т Дзержинского, 83, 220083, г. Минск

Elena N. Chepeleva – Senior Lecturer

83, Dzerzhinski Ave., 220083, Minsk

drhelen1993@gmail.comВисмонтФ. И.VismontF. I.

Висмонт Франтишек Иванович – член-корреспондент, д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой

пр-т Дзержинского, 83, 220083, г. Минск

Frantishek I. Vismont – Corresponding Member,  D. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department

83, Dzerzhinski Ave., 220083, Minsk

patfiz@bsmu.byБелорусский государственный медицинский университетBelarusian State Medical University202430112024214282293Copyright © Чепелева Е.Н., Висмонт Ф.И., 20242024Чепелева Е.Н., Висмонт Ф.И.Chepeleva E.N., Vismont F.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vestimed.belnauka.by/jour/article/view/997

Перитонит является хирургической и общепатологической проблемой, актуальность которой  не снижается, несмотря на достижения современной клинической и экспериментальной медицины. Перитонит, будучи одним из тяжелейших осложнений различных заболеваний и повреждений органов брюшной полости, запускает сложный каскад патологических реакций с нарушением процессов жизнедеятельности. Летальность при пе- ритоните составляет 20‒30 %, а при наиболее тяжелых его формах – 50‒80 %. Высокая летальность обусловлена эндотоксинемией, полиорганной недостаточностью и сепсисом. К настоящему времени накопилось достаточно данных, свидетельствующих о значимости аргиназы печени в процессах детоксикации и жизнедеятельности организма в норме и при патологии. Были основания полагать, что ее активность будет иметь значимость в патогенезе перитонита. Однако значимость активности аргиназы печени в процессах детоксикации и в патогенезе септических состояний, перитонита в частности, до сих пор изучена недостаточно.

Целью исследования являлось выяснение значимости активности аргиназы печени в процессах детоксикации, формировании тиреоидного статуса и дислипидемии у крыс с экспериментальным перитонитом (CLP-модель).

В опытах на крысах установлено, что в изменении содержания общего холестерина в печени и липопротеинах в сыворотке крови, уровня йодсодержащих гормонов щитовидной железы в плазме крови и температуры тела  при CLP-перитоните участвуют аргиназа печени и монооксид азота. Развитие CLP-перитонита в условиях депрессии аргиназы печени Nω-гидрокси-нор-L-аргинином в дозе 10 мг/кг сопровождается более выраженным угнетением детоксикационной функции печени, усугублением изменения содержания общего холестерина в печени и липопротеинах сыворотки крови, уровня йодсодержащих гормонов в плазме крови и способствует развитию вторичной дислипопротеинемии.

Peritonitis is a surgical and general pathological problem, the relevance of which does not decrease despite the achievements of modern clinical and experimental medicine. Peritonitis, being one of the most severe complications  of various diseases and injuries to the abdominal organs, triggers a complex cascade of pathogenetic reactions with disruption of vital processes. The mortality rate for peritonitis is 20‒30 %, and in its most severe forms it reaches 50–80 %. High mortality is caused by endotoxemia, multiple organ failure and sepsis. To date, sufficient data have been accumulated, indicating  the importance of liver arginase in the processes of detoxification and vital activity of the body in normal conditions  and in pathology. There were reasons to believe that its activity would be significant in the pathogenesis of peritonitis. However, the elucidation of significance of the liver arginase activity in detoxification processes and in the pathogenesis  of septic conditions and peritonitis in particular has been still little studied.

The purpose of the study was to determine the significance of the liver arginase activity in the processes of detoxification, the formation of thyroid status and dyslipidemia in rats with experimental peritonitis (CLP-model).

In experiments on rats, it was found that liver arginase and nitrogen monoxide are involved in changes in the content of total cholesterol in the liver and lipoproteins in the blood serum, the level of iodine-containing thyroid hormones in the blood plasma and body temperature during CLP-peritonitis. Developing CLP-peritonitis in the conditions of liver argina- se depression by Nω-hydroxy-nor-L-arginine at a dose of 10 mg/kg is accompanied by a more pronounced inhibition  of the detoxification function of the liver, worsening changes in the content of total cholesterol in the liver and lipoproteins  in the blood serum, and the level of iodine-containing hormones in the blood plasma and contributes to the development  of secondary dislipoproteinemia.

экспериментальный перитонитаргиназа печенихолестерин липопротеиновтиреоидный статусдетоксикацияпеченьмонооксид азотакрысыexperimental peritonitisliver arginaselipoprotein cholesterolthyroid statusdetoxificationlivernitrogen monoxideratsReferencesPeritonites post operatoires: facteurs pronostiques de mortalite / Y. Marzougui [et al.] // Arch. Inst. Pasteur Tunis. – 2014. – Vol. 91, N 1–4. – Р. 67–76.Marzougui Y., Missaoui K., Hannachi Z., Dhibi Y., Kouka J., Dziri C., Houissa M. Peritonites post operatoires: facteurs pronostiques de mortalite. Archives de l’Institut Pasteur de Tunis, 2014, vol. 91, no. 1–4, pp. 67–76 (in French).Яковлев, М. Ю. Системная эндотоксинемия / М. Ю. Яковлев. – М.: Наука, 2021. – 184 с.Yakovlev M. Yu. Systemic endotoxemia. Moscow, Nauka Publ., 2021. 184 p. (in Russian).Metabolism via Arginase or nitric oxide synthase: two competing arginine pathways in macrophages / M. Rath [et al.] // Front Immunol. – 2014. – N 5. – Art. ID 532. https://doi.org/10.3389/fimmu.2014.00532Rath M., Müller I., Kropf P., Closs E. I., Munder M. Metabolism via arginase or nitric oxide synthase: two competing arginine pathways in macrophages. Frontiers in Immunology, 2014, no. 5, art. ID 532, pp. 1–10. https://doi.org/10.3389/fimmu.2014.00532Mori, M. Regulation of nitric oxide synthesis and apoptosis by arginase and arginine recycling / M. Mori // J. Nutr. – 2007. – Vol. 137, N 6–2. – Р. 1616S–1620S. https://doi.org/10.1093/jn/137.6.1616SMori M. Regulation of nitric oxide synthesis and apoptosis by arginase and arginine recycling. Journal of Nutrition, 2007, vol. 137, no. 6–2, pp. 1616S–1620S. https://doi.org/10.1093/jn/137.6.1616SThyroid status and nitric oxide in rat arterial vessels / R. M. McAllister [et al.] // J. Endocrinol. – 2005. – Vol. 185, N 1. – Р. 111–119. https://doi.org/10.1677/joe.1.06022McAllister R. M., Albarracin I., Price E. M., Smith T. K., Turk J. R., Wyatt K. D. Thyroid status and nitric oxide in rat arterial vessels. Journal of Endocrinology, 2005, vol. 185, no. 1, pp. 111–119. https://doi.org/10.1677/joe.1.06022Nitric oxide synthase activity in hyperthyroid and hypothyroid rats / A. Quesada [et al.] // Eur. J. Endocrinol. – 2002. – Vol. 147, N 1. – Р. 117–122. https://doi.org/10.1530/eje.0.1470117Quesada A., Sainz J., Wangensteen R., Rodriguez-Gomez I., Vargas F., Osuna A. Nitric oxide synthase activity in hyperthyroid and hypothyroid rats. European Journal of Endocrinology, 2002, vol. 147, no. 1, pp. 117–122. https://doi.org/10.1530/eje.0.1470117Duntas, L. H. Renewed focus on the association between thyroid hormones and lipid metabolism / L. H. Duntas, G. Brenta // Front Endocrinol. (Lausanne). – 2018. – Vol. 9. – Art. ID 511. – P. 1–10. https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00511Duntas L. H., Brenta G. A renewed focus on the association between thyroid hormones and lipid metabolism. Frontiers in Endocrinology (Lausanne), 2018, no. 9, art. ID 511, pp. 1–10. https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00511Бондарь, Т. Н. Тиреоидный статус организма и оксид азота / Т. Н. Бондарь // Аннали Мечников. ін-ту. – 2008. – № 3. – С. 8–12.Bondar’ T. N. An organism thyroid status and nitric oxide. Annali Mechnikovs’kogo іnstitutu [Annals of Mechnikov Institute], 2008, no. 3, pp. 8–12 (in Russian).Pegg, A. E. Mammalian polyamine metabolism and function / A. E. Pegg // IUBMB Life. – 2009. – Vol. 61, N 9. – P. 880–894. https://doi.org/10.1002/iub.230Pegg A. E. Mammalian polyamine metabolism and function. IUBMB Life, 2009, vol. 61, no. 9, pp. 880–894. https:// doi.org/10.1002/iub.230Directive 2010/63/EU of the European Parliament and of the Council of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes [Electronic resource]. – Mode of access: https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=CELEX:32010L0063&qid=1660822800456&from=EN. – Date of access: 10.07.2024.Directive 2010/63/EU of the European Parliament and of the Council of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes. Available at: https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=CELEX:32010L0063&qid=1660822800456&from=EN (accessed 10.07.2024).Ветеринарно-санитарные правила по приему, уходу и вскрытию подопытных животных в вивариях научноисследовательских институтов, станциях, лабораториях, учебных заведениях, а также в питомниках // Нац. фонд техн. норм. правовых актов Респ. Беларусь [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://www.tnpa.by/#!/FileText/348641/250983. – Дата доступа: 10.07.2024.The animal health rules for the reception, care and dissection of the experimental animals in the vivarium research institutes, stations, laboratories, schools and nurseries. National Fund of Technical Legal Acts of the Republic of Belarus. Available at: http://www.tnpa.by/#!/FileText/348641/250983 (accessed 10.07.2024) (in Russian).Моделирование экспериментального сепсиса путем выполнения лигирования и пункции слепой кишки (CLP-процедура) / Е. Ю. Шаповалова [и др.] // Ульянов. мед.-биол. журн. – 2020. – № 3. – С. 150–158.Shapovalova E. Yu., Demyashkin G. A., Malanichev M. Yu., Pogosyan D. A., Zorin I. A., Shchekin V. I. Simulation of experimental sepsis by cecal ligation and puncture (CLP). Ul’yanovskii mediko-biologicheskii zhurnal [Ulyanovsk medicobiological journal], 2020, no. 3, pp. 150–158 (in Russian).Using the cecal ligation and puncture model of sepsis to induce rats to multiple organ dysfunction / J. M. C. Capcha [et al.] // Bio-protocol. – 2021. – Vol. 11, N 7. – P. e3979. https://doi.org/10.21769/BioProtoc.3979Capcha J. M. C., Moreira R. S., Rodrigues C. E., Silveira M. A. D., Andrade L., Gomes S. A. Using the cecal ligation and puncture model of sepsis to induce rats to multiple organ dysfunction. Bio-protocol, 2021, vol. 11, no. 7, p. e3979. https:// doi.org/10.21769/BioProtoc.3979Burstein, M. Sur la clarification du sérum lipémique par l’héparine in vitro / M. Burstein, J. Samaille // C. R. Hebd. Seances Acad. Sci. – 1955. – Vol. 241, N 9. – Р. 664–665.Burstein M., Samaille J. Sur la clarification du sérum lipémique par l’héparine in vitro. Comptes rendus hebdomadaires des séances de l’Académie des sciences, 1955, vol. 241, no. 9, pp. 664–665 (in French).Крехова, М. А. Фракционное определение эфиров холестерина в крови и тканях с помощью хроматографии в тонком слое / М. А. Крехова, М. К. Чехранова // Вопр. мед. химии. – 1971. – Т. 17, № 1. – С. 93–98.Krekhova M. A., Chekhranova M. K. Fractional determination of cholesterol esters in blood and tissues using thin layer chromatography. Voprosy meditsinskoi khimii [Medicinal chemistry issues], 1971, vol. 17, no. 1, pp. 93–98 (in Russian).Increased arginase activity contributes to airway remodelling in chronic allergic asthma / H. Maarsingh [et al.] // Eur. Resp. J. – 2011. – Vol. 38, N 2. – Р. 318–328. https://doi.org/10.1183/09031936.00057710Maarsingh H., Dekkers B. G. J., Zuidhof A. B., Bos I. S. T., Menzen M. H., Klein T., Flik G., Zaagsma J., Meurs H. Increased arginase activity contributes to airway remodelling in chronic allergic asthma. European Respiratory Journal, 2011, vol. 38, no. 2, pp. 318–328. https://doi.org/10.1183/09031936.00057710Nitrite and nitrate determinations in plasma: a critical evaluation / H. Moshage [et al.] // Clin. Chem. – 1995. – Vol. 41, N 6. – P. 892–896. https://doi.org/10.1093/clinchem/41.6.892Moshage H., Kok B., Huizenga J. R., Jansen P. L. Nitrite and nitrate determinations in plasma: a critical evaluation. Clinical Chemistry, 1995, vol. 41, no. 6, pp. 892–896. https://doi.org/10.1093/clinchem/41.6.892Камышников, В. С. Справочник по клинико-биохимическим исследованиям и лабораторной диагностике / В. С. Камышников. – 3-e изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2009. – 896 с.Kamyshnikov V. S. Handbook of clinical and biochemical studies and laboratory diagnostics. 3rd ed. Moscow, MEDpress-inform Publ., 2009. 896 p. (in Russian).Способ определения веществ группы средних молекул в биологических жидкостях: а. с. 1520445 СССР, VRB F 01 № 33/50. / В. М. Моин [и др.]. – № 4323421/28-14; заяв. 02.11.87; опубл. 07.11.89 // Открытия. Изобретения. – 1989. – № 41. – С. 415.Moin V. M., Nikolaichik V. V., Kirkovskii V. V., Lobacheva G. A., Mazur L. I. The method for determining the group of substances of middle molecules in biological fluids. A. s. 1520445 SSSR, VRB F 01 no. 33/50. Otkrytiya. Izobreteniya [Discoveries. Inventions], 1987, no. 41, p. 415 (in Russian).Способ определения токсичности биологических жидкостей: а. с. 1146570 СССР, МКИ б Ol № 1/28 / О. А. Радькова [и др.]. – № 3458007/28-13; заяв. 18.06.84; опубл. 23.03.85 // Открытия. Изобретения. – 1985. – № 41. – С. 415.Rad’kova O. A., Boyarinov G. A., Balishina I. N., Krylov K. V. A method for determining the toxicity of biological fluids. A. s. 1146570 SSSR, MKI b Ol no. 1/28. Otkrytiya. Izobreteniya [Discoveries. Inventions], 1985, no. 11. 616 p. (in Russian).Serum lipid profile, cytokine production, and clinical outcome in patients with severe sepsis / A. Lekkou [et al.] // J. Crit. Care. – 2014. – Vol. 29, N 5. – P. 723–727. https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2014.04.018Lekkou A., Mouzaki A., Siagris D., Ravani I., Gogos C. A. Serum lipid profile, cytokine production, and clinical outcome in patients with severe sepsis. Journal of Critical Care, 2014, vol. 29, no. 5, pp. 723–727. https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2014.04.018HDL-S1P protects endothelial function and reduces lung injury during sepsis in vivo and in vitro / Y. Fan [et al.] // Int. J. Biochem. Cell Biol. – 2020. – Vol. 126. – Art. 105819. https://doi.org/10.1016/j.biocel.2020.105819Fan Y., Chen J., Liu D., Li W., Wang H., Huang Y., Gao C. HDL-S1P protects endothelial function and reduces lung injury during sepsis in vivo and in vitro. International Journal of Biochemistry and Cell Biology, 2020, vol. 126, art. 105819. https://doi.org/10.1016/j.biocel.2020.105819High-density lipoprotein (HDL) particle size and concentration changes in septic shock patients / S. Tanaka [et al.] // Ann. Intensive Care. – 2019. – Vol. 9, N 1. – Art. 68. https://doi.org/10.1186/s13613-019-0541-8Tanaka S., Diallo D., Delbosc S., Genève C., Zappella N., Yong-Sang J. [et al.]. High-density lipoprotein (HDL) particle size and concentration changes in septic shock patients. Annals of Intensive Care, 2019, vol. 9, no. 1, art. 68. https://doi.org/10.1186/s13613-019-0541-8Гусаковская, Э. В. Характеристика изменений в организме крыс с острым экспериментальным перитонитом / Э. В. Гусаковская, Н. Е. Максимович // Журн. Гродн. гос. мед. ун-та. – 2022. – Т. 29, № 1. – С. 91–97.Gusakovskaya E. V., Maksimovich N. E. Characteristics of changes in rats with acute experimental peritonitis. Zhurnal Grodnenskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta [Journal of Grodno State Medical University], 2022, vol. 20, no. 1, pp. 91–97 (in Russian).Amunugama, K. The lipid biology of sepsis / K. Amunugama, D. P. Pike, D. A. Ford // J. Lipid Res. – 2021. – Vol. 62. – Art. 100090. https://doi.org/10.1016/j.jlr.2021.100090Amunugama K., Pike D. P., Ford D. A. The lipid biology of sepsis. Journal of Lipid Research, 2021, vol. 62, art. 100090. https://doi.org/10.1016/j.jlr.2021.100090Чепелева, Е. Н. Клетки Купфера в регуляции содержания холестерина в печени и липопротеинах крови, уровня йодсодержащих гормонов щитовидной железы в крови и температуры тела у крыс с экспериментальным перитонитом / Е. Н. Чепелева, Ф. И. Висмонт // Вес. Нац. aкад. навук Беларусі. Сер. мед. навук. – 2021. – Т. 18, № 4. – С. 391–401.Chepeleva E. N., Vismont F. I. Kupffer cells in the regulation of the cholesterol content in the liver and the blood lipoproteins, the level of iodine-containing thyroid hormones in the blood and the body temperature in rats with experimental peritonitis. Vestsi Natsyyanal’nai akademii navuk Belarusi. Seryya medytsynskikh navuk = Proceedings of the National Academy of Sciences of Belarus. Medical series, 2021, vol. 18, no. 4, pp. 391–401 (in Russian).Changes in lipid metabolism in pediatric patients with severe sepsis and septic shock / A. C. G. Bermudes [et al.] // Nutrition. – 2018. – Vol. 47. – P. 104–109. https://doi.org/10.1016/j.nut.2017.09.015Bermudes A. C. G., de Carvalho W. B., Zamberlan P., Muramoto G., Maranhão R. C., Delgado A. F. Changes in lipid metabolism in pediatric patients with severe sepsis and septic shock. Nutrition, 2018, vol. 47, pp. 104–109. https://doi.org/10.1016/j.nut.2017.09.015Changes in HDL-associated apolipoproteins relate to mortality in human sepsis and correlate to monocyte and platelet activation / S. Barlage [et al.] // Intensive Care Med. – 2009. – Vol. 35, N 11. – P. 1877–1885. https://doi.org/10.1007/s00134009-1609-yBarlage S., Gnewuch C., Liebisch G., Wolf Z., Audebert F. X., Glück T., Fröhlich D., Krämer B. K., Rothe G., Schmitz G. Changes in HDL-associated apolipoproteins relate to mortality in human sepsis and correlate to monocyte and platelet activation. Intensive Care Medicine, 2009, vol. 35, no. 11, pp. 1877–1885. https://doi.org/10.1007/s00134-009-1609-yStuehr, D. J. Mammalian nitric oxide synthases / D. J. Stuehr // Biochim. Biophys. Acta. – 1999. – Vol. 1411, N 2–3. – P. 217–230. https://doi.org/10.1016/s0005-2728(99)00016-xStuehr D. J. Mammalian nitric oxide synthases. Biochimica et Biophysica Acta, 1999, vol. 1411, no. 2–3, pp. 217–230. https://doi.org/10.1016/s0005-2728(99)00016-xMacMicking, J. Nitric oxide and macrophage function / J. MacMicking, Q. W. Xie, C. Nathan // Annu. Rev. Immunol. – 1997. – Vol. 15. – P. 323–350. https://doi.org/10.1146/annurev.immunol.15.1.323MacMicking J., Xie Q. W., Nathan C. Nitric oxide and macrophage function. Annual Review of Immunology, 1997, vol. 15, pp. 323–350. https://doi.org/10.1146/annurev.immunol.15.1.323The arginase II gene is an anti-inflammatory target of liver X receptor in macrophages / C. Marathe [et al.] // J. Biol. Chem. – 2006. – Vol. 281, N 43. – P. 32197–32206. https://doi.org/10.1074/jbc.M605237200Marathe C., Bradley M. N., Hong C., Lopez F., Ruiz de Galarreta C. M., Tontonoz P., Castrillo A. The arginase II gene is an anti-inflammatory target of liver X receptor in macrophages. Journal of Biological Chemistry, 2006, vol. 281, no. 43, pp. 32197–32206. https://doi.org/10.1074/jbc.M605237200Чепелева, Е. Н. О значимости активности аргиназы печени и клеток Купфера в развитии вторичной атерогенной дислипидемии и формировании тиреоидного статуса у крыс с экспериментальным перитонитом / Е. Н. Чепелева, Ф. И. Висмонт // Вес. Нац. aкад. навук Беларусі. Сер. мед. навук. – 2023. – Т. 20, № 1. – С. 17–27.Chepeleva E. N., Vismont F. I. On the significance of the activity of liver arginase and Kupffer cells in the development of secondary atherogenic dyslipidemia and the formation of thyroid status in rats with experimental peritonitis. Vestsi Natsyyanal’nai akademii navuk Belarusi. Seryya medytsynskikh navuk = Proceedings of the National Academy of Sciences of Belarus. Medical series, 2023, vol. 20, no. 1, pp. 17–27 (in Russian).Arginase: a multifaceted enzyme important in health and disease / R. W. Caldwell [et al.] // Physiol. Rev. – 2018. – Vol. 98, N 2. – P. 641–665. https://doi.org/10.1152/physrev.00037.2016Caldwell R. W., Rodriguez P. C., Toque H. A., Narayanan S. P., Caldwell R. B. Arginase: a multifaceted enzyme important in health and disease. Physiological Reviews, 2018, vol. 98, no. 2, pp. 641–665. https://doi.org/10.1152/physrev.00037.2016Munder, M. Arginase: an emerging key player in the mammalian immune system / M. Munder // Br. J. Pharmacol. – 2009. – Vol. 158, N 3. – P. 638–651. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.2009.00291.xMunder M. Arginase: an emerging key player in the mammalian immune system. British Journal of Pharmacology, 2009, vol. 158, no. 3, pp. 638–651. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.2009.00291.x

The authors declare that there are no conflicts of interest present.