vestimИзвестия Национальной академии наук Беларуси. Серия медицинских наукProceedings of the National Academy of Sciences of Belarus, Medical series1814-60232524-2350The Republican Unitary Enterprise Publishing House "Belaruskaya Navuka"10.29235/1814-6023-2022-19-2-240-247vestim-848Research ArticleКЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МЕДИЦИНАCLINICAL AND EXPERIMENTAL MEDICINEСпектр сопутствующих сосудистых поражений мозга при диффузных глиомах у детейSpectrum of concomitant brain vascular lesions in pediatric diffuse gliomashttps://orcid.org/0000-0002-7134-8923МихалевскаяТ. М.MikhaleuskayaT. M.

Михалевская Таисия Михайловна  – заведующий лабораторией

ул. Фрунзенская, 43, 223053, д. Боровляны, Минский р-н

Taisiya M. Mikhaleuskaya ‒ Head of the Laboratory

43, Frunzenskaya Str., 223053, v. Borovliany, Minsk region

aisiat@tut.byhttps://orcid.org/0000-0002-2604-324XКапузаД. Р.KapuzaD. R.

Капуза Дарья Романовна – биолог

ул. Фрунзенская, 43, 223053, д. Боровляны, Минский р-н

Darya R. Kapuza – biologist

43, Frunzenskaya Str., 223053, v. Borovliany, Minsk region

kolodich.darya@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0592-7182КонопляН. Е.KonoplyaN. E.

Конопля Наталья Евгеньевна – доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник

23040, а/г Лесной, Минский р-н

Natalya E. Konoplya ‒ D. Sc. (Med.), Professor, Chief Researcher

223040, Lesnoy, Minsk region

nkonoplya@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3232-2322БыдановО. И.BydanovO. I.

Быданов Олег Иванович ‒ научный сотрудник

ул. Фрунзенская, 43, 223053, д. Боровляны, Минский р-н

Oleg I. Bydanov – Researcher

43, Frunzenskaya Str., 223053, v. Borovliany, Minsk region

budanov@oncology.byРеспубликанский научно-практический центр детской онкологии, гематологии и иммунологииRepublican Research Center for Pediatric Oncology, Hematology and ImmunologyРеспубликанский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н. Н. АлександроваN. N. Alexandrov National Cancer Centre202208062022192240247Copyright © Михалевская Т.М., Капуза Д.Р., Конопля Н.Е., Быданов О.И., 20222022Михалевская Т.М., Капуза Д.Р., Конопля Н.Е., Быданов О.И.Mikhaleuskaya T.M., Kapuza D.R., Konoplya N.E., Bydanov O.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vestimed.belnauka.by/jour/article/view/848

Цереброваскулярные заболевания являются одной из основных причин инвалидизации выживших пациентов c опухолями мозга. Однако изучению сосудистых поражений при опухолях мозга посвящено лишь незначительное число исследований. Цель нашего исследования ‒ охарактеризовать сопутствующие сосудистые поражения при наиболее распространенных диффузных глиальных опухолях у детей и оценить возможность их появления в опухолях различных молекулярных подгрупп. Проведено ретроспективное гистологическое исследование биоптатов 77 пациентов с диффузными глиомами, пролеченных в Центре детской онкологии, гематологии и иммунологии. На основании экспрессии суррогатных иммуногистохимических маркеров и цитогенетических аберраций выявлено 8 молекулярных подгрупп (H3K27mut, ALT, IDH1mut, BRAFmut-PXA, BRAFmut/FGFR2, FGFR1, RTK, MYB). В каждой из подгрупп проведено определение плотности и площади микрососудов, наличия коопции сосудов опухоли и признаков болезни мелких сосудов. Показатели микроваскуляризации достоверно различались между молекулярными подгруппами диффузных глиом, что свидетельствует о наличии внутренней проангиогенной активности в отдельных группах глиом. Наибольшие значения площади и плотности микрососудов, а также частоты геморрагических некрозов выявлены в BRAFmut/FGFR2, RTK подгруппах. Признаки болезни мелких сосудов в прилежащих к опухоли тканях были обнаружены в 32,5 % случаев. Наличие болезни мелких сосудов 2–3-й степени по Eziri было ассоциировано с опухолями BRAFmut/FGFR2 и IDH1mut подгрупп. Опухоли BRAFmut/FGFR2 подгруппы являются более агрессивными и вызывают микроинфаркты в 84,6 % случаях и лейкоареоз в 87,5 % случаях. Для опухолей IDH1mut подгруппы более характерно развитие микроинфарктов в коре (60 % случаев). Результаты исследования показывают, что сопутствующие сосудистые поражения часто встречаются в перифокальной опухолевой ткани и могут значительно влиять на риск возникновения цереброваскулярных заболеваний у реконвалесцентов с диффузными глиальными опухолями.

 

Cerebrovascular disease represents a threatening factor for brain cancer survivors. However, a comprehensive evaluation of small vessel disease related to gliomas has not yet been performed. This study aims to characterize concomitant vascular lesions in pediatric diffuse gliomas and identify their association with the molecular subgroup of tumors. We performed a retrospective pathological study of biopsy samples of 77 pediatric patients with diffuse gliomas, treated in Belarusian Research Center for Pediatric Oncology, Hematology and Immunology. Eight molecular subgroups were identified by immunohistochemical and cytogenetic studies (H3K27mut, ALT, IDH1mut, BRAFmut-PXA, FGFR1, BRAFmut/FGFR2, RTK, MYB). In each group microvessel density/area (MVD/MVA), tumor vessels co-option and signs of small vessels disease (SVD) were determined. The levels of microvascularization significantly differed between the molecular subgroups of diffuse gliomas, indicating the presence of intrinsic pro-angiogenic activity there. The highest values of MVD/MVA, as well as rate of hemorrhagic necrosis, were found in the BRAFmut/FGFR2, RTK groups. SVD was common in the adjacent tissues of gliomas and occurred in 32.5 % of cases. High grade SVD was associated with the BRAFmut/FGFR2 and IDH1mut subgroups. BRAFmut/FGFR2 tumors were more aggressive and caused cortical microinfarctions in 84,6 % and leukoaraiosis in 87.5 % of cases. IDH1mut tumors were mainly linked with cortical microinfarctions (60 % of cases). The results of the study suggest that concomitant small vascular lesions are common in adjacent tumor tissue and can significantly influence the overall rate of cerebrovascular disease in convalescents with diffuse gliomas.

диффузные глиомы у детейангиогенезболезнь мелких сосудовмутация BRAFмутация IDH1pediatric diffuse gliomasangiogenesissmall vessels diseaseBRAF mutationIDH1mutationReferencesKneihsl M., Enzinger C., Wünsch G., Khalil M., Culea V., Urbanic-Purkart T., Payer F., Niederkorn K., Fazekas F., Gattringer T. Poor short-term outcome in patients with ischaemic stroke and active cancer. Journal of Neurology, 2016, vol. 263, no. 1, pp. 150–156. https://doi.org/10.1007/s00415-015-7954-6Kneihsl M., Enzinger C., Wünsch G., Khalil M., Culea V., Urbanic-Purkart T., Payer F., Niederkorn K., Fazekas F., Gattringer T. Poor short-term outcome in patients with ischaemic stroke and active cancer. Journal of Neurology, 2016, vol. 263, no. 1, pp. 150–156. https://doi.org/10.1007/s00415-015-7954-6Lindvig K., Møller H., Mosbech J., Jensen O. M. The pattern of cancer in a large cohort of stroke patients. International Journal of Epidemiology, 1990, vol. 19, no. 3, pp. 498–504. https://doi.org/10.1093/ije/19.3.498Lindvig K., Møller H., Mosbech J., Jensen O. M. The pattern of cancer in a large cohort of stroke patients. International Journal of Epidemiology, 1990, vol. 19, no. 3, pp. 498–504. https://doi.org/10.1093/ije/19.3.498Arboix A. Cerebrovascular disease in the cancer patient. Revue Neurologique, 2000, vol. 31, no. 12, pp. 1250–1252.Arboix A. Cerebrovascular disease in the cancer patient. Revue Neurologique, 2000, vol. 31, no. 12, pp. 1250–1252.Cestari D. M., Weine D. M., Panageas K. S., Segal A. Z., DeAngelis L. M. Stroke in patients with cancer: Incidence and etiology. Neurology, 2004, vol. 62, no. 11, pp. 2025–2030. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000129912.56486.2bCestari D. M., Weine D. M., Panageas K. S., Segal A. Z., DeAngelis L. M. Stroke in patients with cancer: Incidence and etiology. Neurology, 2004, vol. 62, no. 11, pp. 2025–2030. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000129912.56486.2bZhang Y. Y., Chan D. K., Cordato D., Shen Q., Sheng A. Z. Stroke risk factor, pattern and outcome in patients with cancer. Acta Neurologica Scandinavica, 2006, vol. 114, no. 6, pp. 378–383. https://doi.org/10.1111/j.1600-0404.2006.00709.xZhang Y. Y., Chan D. K., Cordato D., Shen Q., Sheng A. Z. Stroke risk factor, pattern and outcome in patients with cancer. Acta Neurologica Scandinavica, 2006, vol. 114, no. 6, pp. 378–383. https://doi.org/10.1111/j.1600-0404.2006.00709.xMüller K., Courtois G., Ursini M. V., Schwaninger M. New insight into the pathogenesis of cerebral small-vessel diseases. Stroke, 2017, vol. 48, no. 2, pp. 520‒527. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.116.012888Müller K., Courtois G., Ursini M. V., Schwaninger M. New insight into the pathogenesis of cerebral small-vessel diseases. Stroke, 2017, vol. 48, no. 2, pp. 520‒527. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.116.012888Moretti R., Caruso P. An iatrogenic model of brain small-vessel disease: post-radiation encephalopathy. International Journal of Molecular Sciences, 2020, vol. 21, no. 18, art. 6506. https://doi.org/10.3390/ijms21186506Moretti R., Caruso P. An iatrogenic model of brain small-vessel disease: post-radiation encephalopathy. International Journal of Molecular Sciences, 2020, vol. 21, no. 18, art. 6506. https://doi.org/10.3390/ijms21186506Fouladi M., Langston J., Raymond Mulhern R., Jones D., Xiong X., Yang J. [et al.]. Silent lacunar lesions detected by magnetic resonance imaging of children with brain tumors: a late sequela of therapy. Journal of Clinical Oncology, 2000, vol. 18, no. 4, pp. 824‒824. https://doi.org/10.1200/JCO.2000.18.4.824Fouladi M., Langston J., Raymond Mulhern R., Jones D., Xiong X., Yang J. [et al.]. Silent lacunar lesions detected by magnetic resonance imaging of children with brain tumors: a late sequela of therapy. Journal of Clinical Oncology, 2000, vol. 18, no. 4, pp. 824‒824. https://doi.org/10.1200/JCO.2000.18.4.824Unruh D., Schwarze S. R., Khoury L., Thomas C., Wu M., Chen L. [et al.]. Mutant IDH1 and thrombosis in gliomas. Acta Neuropathologica, 2016, vol. 132, no. 6, pp. 917–930. https://doi.org/10.1007/s00401-016-1620-7Unruh D., Schwarze S. R., Khoury L., Thomas C., Wu M., Chen L. [et al.]. Mutant IDH1 and thrombosis in gliomas. Acta Neuropathologica, 2016, vol. 132, no. 6, pp. 917–930. https://doi.org/10.1007/s00401-016-1620-7Rosser T. L., Vezina G., Packer R. J. Cerebrovascular abnormalities in a population of children with neurofibromatosis type 1. Neurology, 2005, vol. 4, no. 3, pp. 553–555. https://doi.org/10.1212/01.WNL.0000150544.00016.69Rosser T. L., Vezina G., Packer R. J. Cerebrovascular abnormalities in a population of children with neurofibromatosis type 1. Neurology, 2005, vol. 4, no. 3, pp. 553–555. https://doi.org/10.1212/01.WNL.0000150544.00016.69Kaas B., Huisman T. A., Tekes A., Bergner A., Blakeley J. O., Jordan L. C. Spectrum and prevalence of vasculopathy in pediatric neurofibromatosis type 1. Journal of Child Neurology, 2012, vol. 28, no. 5, pp. 561–569. https://doi.org/10.1177/0883073812448531Kaas B., Huisman T. A., Tekes A., Bergner A., Blakeley J. O., Jordan L. C. Spectrum and prevalence of vasculopathy in pediatric neurofibromatosis type 1. Journal of Child Neurology, 2012, vol. 28, no. 5, pp. 561–569. https://doi.org/10.1177/0883073812448531Zhang L., Kundu S., Feenstra T., Li X., Jin Ch., Laaniste L. [et al.]. Pleiotrophin promotes vascular abnormalization in gliomas and correlates with poor survival in patients with astrocytomas. Science Signaling, 2015, vol. 8, no. 406, art. ra125. https://doi.org/10.1126/scisignal.aaa1690Zhang L., Kundu S., Feenstra T., Li X., Jin Ch., Laaniste L. [et al.]. Pleiotrophin promotes vascular abnormalization in gliomas and correlates with poor survival in patients with astrocytomas. Science Signaling, 2015, vol. 8, no. 406, art. ra125. https://doi.org/10.1126/scisignal.aaa1690Chiba R., Akiya M., Hashimura M., Oguri Y., Inukai M., Hara A., Saegusa M. ALK signaling cascade confers multiple advantages to glioblastoma cells through neovascularization and cell proliferation. PLoS ONE, 2017, vol. 12, no. 8, p. e0183516. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183516Chiba R., Akiya M., Hashimura M., Oguri Y., Inukai M., Hara A., Saegusa M. ALK signaling cascade confers multiple advantages to glioblastoma cells through neovascularization and cell proliferation. PLoS ONE, 2017, vol. 12, no. 8, p. e0183516. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183516Thon N., Tonn J.-C., Kreth F.-W. The surgical perspective in precision treatment of diffuse gliomas. OncoTargets and Therapy, 2019, vol. 12, pp. 1497‒1508. https://doi.org/10.2147/OTT.S174316Thon N., Tonn J.-C., Kreth F.-W. The surgical perspective in precision treatment of diffuse gliomas. OncoTargets and Therapy, 2019, vol. 12, pp. 1497‒1508. https://doi.org/10.2147/OTT.S174316Picca A., Berzero G., Sanson M. Current therapeutic approaches to diffuse grade II and III gliomas. Therapeutic Advances in Neurological Disorders, 2018, vol. 11, e1756285617752039. https://doi.org/10.1177/1756285617752039Picca A., Berzero G., Sanson M. Current therapeutic approaches to diffuse grade II and III gliomas. Therapeutic Advances in Neurological Disorders, 2018, vol. 11, e1756285617752039. https://doi.org/10.1177/1756285617752039

The authors declare that there are no conflicts of interest present.