vestimИзвестия Национальной академии наук Беларуси. Серия медицинских наукProceedings of the National Academy of Sciences of Belarus, Medical series1814-60232524-2350The Republican Unitary Enterprise Publishing House "Belaruskaya Navuka"10.29235/1814-6023-2022-19-1-7-18vestim-823Research ArticleКЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МЕДИЦИНАCLINICAL AND EXPERIMENTAL MEDICINEИммунологическая эффективность пулированных мезенхимальных стволовых клеток обонятельной выстилки оболочки носовой полости при лечении системной красной волчанкиImmunological efficiency of the pooled mesenchymal stem cells of the olfactory lining of the nasal cavity for systemic lupuserythematosus treatmentРындаЕ. Г.RyndaA. H.

Рында Елена Геннадьевна - младший научный сотрудник.

ул. Академическая, 27, 220072, Минск.

Alena H. Rynda - Junior Researcher, Institute of Biophysics and Cell Engineering of the National Academy of Sciences of Belarus.

27, Akademicheskaya Str., 220072, Minsk.

alenarynda@gmail.comГончаровА. Е.HancharouA. Y.

Гончаров Андрей Евгеньевич – кандидат медицинских наук, доцент, директор.

ул. Академическая, 27, 220072, Минск.

Andrei Y. Hancharou - Ph. D. (Med.), Associate Professor, Director, Institute of Biophysics and Cell Engineering of the National Academy of Sciences of Belarus.

27, Akademicheskaya Str., 220072, Minsk.

andrei.hancharou@gmail.comЧижК. А.ChyzhK. A.

Чиж Константин Аркадьевич - кандидат медицинских наук, доцент.

пр. Дзержинского, 83, 220116, Минск.

Kanstantsin A. Chyzh - Ph. D. (Med.), Associate Professor,Belarusian State Medical University.

83, Dzerzhinski Ave., 220116, Minsk.

dr.chyzh@rambler.ruАнтоневичН. Г.AntonevichN. G.

Антоневич Наталья Георгиевна - кандидат биологических наук, заведующий лабораторией.

ул. Академическая, 27, 220072, Минск.

Natalia G. Antonevich - Ph. D. (Biol.), Head of the Laboratory. Institute of Biophysics and Cell Engineering of the National Academy of Sciences of Belarus.

27, Akademicheskaya Str., 220072, Minsk.

antonevich.n@gmail.comРябцеваТ. В.RabcavaT. Y.

Рябцева Татьяна Владимировна - научный сотрудник.

пр. Дзержинского, 83, 220116, Минск.

Tatsyana Y. Rabcava – Researcher, Belarusian State Medical University.

83, Dzerzhinski Ave., 220116, Minsk.

ta-yana@mail.ruМиничЯ. С.MinichY. S.

Минич Яна Сергеевна - младший научный сотрудник.

ул. Академическая, 27, 220072, Минск.

Yana S. Minich - Junior Researcher, Institute of Biophysics and Cell Engineering of the National Academy of Sciences of Belarus.

27, Akademicheskaya Str., 220072, Minsk.

yana-minich@tut.byМантиводаВ. Э.MantsivodaV. E.

Мантивода Вероника Эдуардовна - младший научный сотрудник.

ул. Академическая, 27, 220072, Минск.

Veranika E. Mantsivoda - Junior Researcher, Institute of Biophysics and Cell Engineering of the National Academy of Sciences of Belarus.

27, Akademicheskaya Str., 220072, Minsk.

veronikamantivoda@gmail.comИнститут биофизики и клеточной инженерии НАН БеларусиInstitute of Biophysics and Cell Engineering of the National Academy of Sciences of BelarusБелорусский государственный медицинский университетBelarusian State Medical University202210032022191718Copyright © Рында Е.Г., Гончаров А.Е., Чиж К.А., Антоневич Н.Г., Рябцева Т.В., Минич Я.С., Мантивода В.Э., 20222022Рында Е.Г., Гончаров А.Е., Чиж К.А., Антоневич Н.Г., Рябцева Т.В., Минич Я.С., Мантивода В.Э.Rynda A.H., Hancharou A.Y., Chyzh K.A., Antonevich N.G., Rabcava T.Y., Minich Y.S., Mantsivoda V.E.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vestimed.belnauka.by/jour/article/view/823

В патогенезе системной красной волчанки (СКВ) важное место отводится механизмам защиты иммунной системы, многие принципы работы которых, несмотря на их интенсивное изучение, остаются невыясненными. В результате активации T- и B-клеток увеличивается продукция антител (в том числе аутоантител), наступает гипергаммаглобулинемия, образуются иммунные комплексы. Использование мезенхимальных стволовых клеток (МСК) как основы биомедицинского клеточного продукта (БМКП) для клеточной терапии СКВ является обоснованным в связи с тем, что данный тип стволовых клеток обладает широким спектром иммуномодулирующей активности. В последние годы появляется все больше данных о том, что пулированные культуры аллогенных МСК обладают более выраженными и стабильными иммуномодулирующими свойствами в отношении иммунокомпетентных клеток, чем аллогенные МСК, полученные от одного донора.

Целью исследования являлась разработка БМКП на основе пулированных культур МСК для повышения эффективности существующих методов лечения СКВ.

Объектом исследования являлась венозная кровь 6 включенных в испытания пациентов с клинико-лабораторными признаками СКВ и волчаночного нефрита (ВН). Забор и исследование крови осуществляли до проведения клеточной терапии и через 1-1,5 мес. после нее. Для иммунофенотипирования клеток крови применяли метод проточной цитометрии.

Показана иммунологическая эффективность клеточной терапии СКВ с помощью БМКП на основе пулированных МСК, которая выражалась в снижении в периферической крови количества ассоциированных с процессом воспаления иммунокомпетентных клеток (цитотоксических лимфоцитов, активированных и терминально-дифференцированных TEMRA Т-клеток, антител-продуцирующих плазматических клеток). Клиническая эффективность заключалась в остановке прогрессирования и снижении активности СКВ (уменьшение индекса SELENA-SLEDAI в 2 раза - с 10,43 до 5,14), а также в достижении полной ремиссии ВН (n = 4) и восстановлении нормального функционирования почек.

An important place in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus (SLE) is given to the immune mechanisms, many aspects of which, despite intensive study, remain unclear. As a result of the activation of T and B cells, the production of antibodies (including autoantibodies) increases, hypergammaglobulinemia occurs, and immune complexes are formed. The use of mesenchymal stem cells (MSCs) as the basis of a biomedical cell product for SLE cell therapy is justified due to the fact that this type of stem cells has a wide immunomodulatory activity range. In recent years, more and more data have appeared that the pooled cultures of allogeneic MSCs have more pronounced and stable immunomodulatory properties in relation to immunocompetent cells, in comparison with allogeneic MSCs obtained from a single donor.

The aim of the study was to develop a biomedical cell product based on pooled cultures of MSCs to increase the effectiveness of the existing methods of treating SLE.

The object of the study was the venous blood of SLE patients with clinical and laboratory lupus nephritis signs included in the trials (n = 6). Blood sampling and analysis were carried out before cell therapy and 1-1.5 months after. Immunophenotyping of blood cells was performed using flow cytometry.

The immunological efficacy of SLE cell therapy, which was expressed in a decrease of the number of immunocompetent cells associated with the inflammation process in the peripheral blood (decrease in the content of cytotoxic lymphocytes, activated and terminally differentiated TEMRA T cells, decrease in the number of antibody-producing plasma cells) with the use of poolMSC was shown. Clinical efficacy consisted in stopping the progression and reducing the SLE activity (doubling the SELENA-SLEDAI index from 10.43 to 5.14), as well as in achieving the complete LN remission (n = 4) and restoring the normal kidney function.

стволовые клеткисистемная красная волчанкапулированные мезенхимальные стволовые клеткиклеточная терапияпроточная цитометрияstem cellssystemic lupus erythematosuspooled mesenchymal stem cellscell therapyflow cytometryReferencesPerl, A. Pathogenic mechanisms in systemic lupus erythematosus / A. Perl // Autoimmunity. - 2010. - Vol. 43, N 1. -P. 1-6. https://doi.org/10.3109/08916930903374741Perl A. Pathogenic mechanisms in systemic lupus erythematosus. Autoimmunity, 2010, vol. 43, no. 1, pp. 1-6. https://doi.org/10.3109/08916930903374741Choi, J. The pathogenesis of systemic lupus erythematosus-an update / J. Choi, S. T. Kim, J. Craft // Curr. Opin. Immunol. - 2012. - Vol. 24, N 6. - Р. 651-657. https://doi.org/10.1016/j.coi.2012.10.004Choi J., Kim S. T., Craft J. The pathogenesis of systemic lupus erythematosus-an update. Current Opinion in Immunology, 2012, vol. 24, no. 6, pp. 651-657. https://doi.org/10.1016/j.coi.2012.10.004Petri, M. Epidemiology of systemic lupus erythematosus / M. Petri // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. - 2002. - Vol. 16, N 5. - P. 847-858. https://doi.org/10.1053/berh.2002.0259Petri M. Epidemiology of systemic lupus erythematosus. Best Practice and Research Clinical Rheumatology, 2002, vol. 16, no. 5, pp. 847-858. https://doi.org/10.1053/berh.2002.0259Shlomchik, M. J. From T to B and back again: positive feedback in systemic autoimmune disease / M. J. Shlomchik, J. E. Craft, M. J. Mamula // Nat. Rev. Immunol. - 2001. - Vol. 1, N 2. - P. 147-153. https://doi.org/10.1038/35100573Shlomchik M. J., Craft J. E., Mamula M. J. From T to B and back again: positive feedback in systemic autoimmune disease. Nature Reviews Immunology, 2001, vol. 1, no. 2, pp. 147-153. https://doi.org/10.1038/35100573New insights into the immunopathogenesis of systemic lupus erythematosus / G. C. Tsokos [et al.] // Nat. Rev. Rheumatol. - 2016. - Vol. 12, N 12. - P. 716-730. https://doi.org/10.1038/nrrheum.2016.186Tsokos G. C., Lo M. S., Reis P. C., Sullivan K. E. New insights into the immunopathogenesis of systemic lupus erythematosus. Nature Reviews Rheumatology, 2016, vol. 12, no. 12, pp. 716-730. https://doi.org/10.1038/nrrheum.2016.1862019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus / A. Fanouriakis [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2019. - Vol. 78, N 6. - P. 736-745. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2019-215089Fanouriakis A., Kostopoulou M., Alunno A., Aringer M., Bajema I., Boletis J. N. [et al.]. 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Annals of the Rheumatic Diseases, 2019, vol. 78, no. 6, pp. 736-745. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2019-215089Zeng, Z. Exhausted T cells and epigenetic status / Z. Zeng, F. Wei, X. Ren // Cancer Biol. Med. - 2020. - Vol. 17, N 4. -P. 923-936. https://doi.org/10.20892/j.issn.2095-3941.2020.0338Zeng Z., Wei F., Ren X. Exhausted T cells and epigenetic status. Cancer Biology and Medicine, 2020, vol. 17, no. 4, pp. 923-936. https://doi.org/10.20892/j.issn.2095-3941.2020.0338Kahan, S. M. T cell exhaustion during persistent viral infections / S. M. Kahan, E. J. Wherry, A. J. Zajac // Virology. -2015. - Vol. 479-480. - P. 180-193. https://doi.org/10.1016/j.virol.2014.12.033Kahan S. M., Wherry E. J., Zajac A. J. T cell exhaustion during persistent viral infections. Virology, 2015, vol. 479-480, pp. 180-193. https://doi.org/10.1016/j.virol.2014.12.033The programmed death-1 (PD-1) pathway regulates autoimmune diabetes in nonobese diabetic (NOD) mice / M. J. Ansari [et al.]. // J. Exp. Med. - 2003. - Vol. 198, N 1. - P. 63-69. https://doi.org/10.1084/jem.20022125Ansari M. J., Salama A. D., Chitnis T., Smith R. N., Yagita H., Akiba H. [et al.]. The programmed death-1 (PD-1) pathway regulates autoimmune diabetes in nonobese diabetic (NOD) mice. Journal of Experimental Medicine, 2003, vol. 198, no. 1, pp. 63-69. https://doi.org/10.1084/jem.20022125Francisco, L. M. The PD-1 pathway in tolerance and autoimmunity / L. M. Francisco, P. T. Sage, A. H. Sharpe // Immunol. Rev. - 2010. - Vol. 236. - P. 219-242. https://doi.org/10.1111/j.1600-065X.2010.00923.xFrancisco L. M., Sage P. T., Sharpe A. H. The PD-1 pathway in tolerance and autoimmunity. Immunological Reviews, 2010, vol. 236, pp. 219-242. https://doi.org/10.1111/j.1600-065X.2010.00923.xPD-1/PD-L and autoimmunity: a growing relationship / M. R. Zamani [et al.] // Cell Immunol. - 2016. - Vol. 310. -P. 27-41. https://doi.org/10.1016/j.cellimm.2016.09.009Zamani M. R., Aslani S., Salmaninejad A., Javan M. R., Rezaei N. PD-1/PD-L and autoimmunity: a growing relationship. Cellular Immunology, 2016, vol. 310, pp. 27-41. https://doi.org/10.1016/j.cellimm.2016.09.009.Mizui, M. Targeting regulatory T cells to treat patients with systemic lupus erythematosus / M. Mizui, G. C. Tsokos // Front. Immunol. - 2018. - Vol. 9. - Art. 786. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00786Mizui M., Tsokos G. C. Targeting regulatory T cells to treat patients with systemic lupus erythematosus. Frontiers in Immunology, 2018, vol. 9, art. 786. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00786The who's who of T cell differentiation: human memory T cell subsets / Y. D. Mahnke [et al.] // Eur. J. Immunol. -2013. - Vol. 43, N 11. - P. 2797-2809. https://doi.org/10.1002/eji.201343751Mahnke Y. D., Brodie T. M., Sallusto F., Roederer M., Lugli E. The who's who of T cell differentiation: human memory T cell subsets. European Journal of Immunology, 2013, vol. 43, no. 11, pp. 2797-2809. https://doi.org/10.1002/eji.201343751Role of memory T cell subsets for adoptive immunotherapy / D. H. Busch [et al.] // Semin. Immunol. - 2016. - Vol. 28, N 1. - P. 28-34. https://doi.org/10.1016/j.smim.2016.02.001Busch D. H., FraBle S. P., Sommermeyer D., Buchholz V. R., Riddell S. R. Role of memory T cell subsets for adoptive immunotherapy. Seminars in Immunology, 2016, vol. 28, no. 1, pp. 28-34. https://doi.org/10.1016/j.smim.2016.02.001CD4+ regulatory and effector/memory T cell subsets profile motor dysfunction in Parkinson's disease / J. A. H. Saunders [et al.] // J. Neuroimm. Pharmacol. - 2012. - Vol. 7, N 4. - P. 927-938. https://doi.org/10.1007/s11481-012-9402-zSaunders J. A. H., Estes K. A., Kosloski L. M., Allen H. E., Dempsey K. M., Torres-Russotto D. R. [et al.]. CD4+ regulatory and effector/memory T cell subsets profile motor dysfunction in Parkinson's disease. Journal of Neuroimmune Pharmacology, 2012, vol. 7, no. 4, pp. 927-938. https://doi.org/10.1007/s11481-012-9402-zCooper, M. A. The biology of human natural killer-cell subsets / M. A. Cooper, T. A. Fehniger, M. A. Caligiuri // Trends Immunol. - 2001. - Vol. 22, N 11. - P. 633-640. https://doi.org/10.1016/s1471-4906(01)02060-9Cooper M. A., Fehniger T. A., Caligiuri M. A. The biology of human natural killer-cell subsets. Trends in Immunology, 2001, vol. 22, no. 11, pp. 633-640. https://doi.org/10.1016/s1471-4906(01)02060-9CD57 defines a functionally distinct population of mature NK cells in the human CD56dimCD16+ NK-cell subset / S. Lopez-Verges [et al.] // Blood. - 2010. - Vol. 116, N 19. - P 3865-3874. https://doi.org/10.1182/blood-2010-04-282301Lopez-Verges S., Milush J. M., Pandey S., York V. A., Arakawa-Hoyt J., Pircher H., Norris P. J., Nixon D. F., Lanier L. L. CD57 defines a functionally distinct population of mature NK cells in the human CD56dimCD16+ NK-cell subset. Blood, 2010, vol. 116, no. 19, pp. 3865-3874. https://doi.org/10.1182/blood-2010-04-282301Pulendran, B. New paradigms in type 2 immunity / B. Pulendran, D. Artis // Science. - 2012. - Vol. 337, N 6093. -P. 31-35. https://doi.org/10.1126/science.1221064Pulendran B. Artis D New paradigms in type 2 immunity. Science, 2012, vol. 337, no. 6093, pp. 31-35. https://doi.org/10.1126/science.1221064Iwasaki, A. Regulation of adaptive immunity by the innate immune system / A. Iwasaki, R. Medzhitov // Science. -2010. - Vol. 327, N 5963. - P. 291-295. https://doi.org/10.1126/science.1183021Iwasaki A., Medzhitov R. Regulation of adaptive immunity by the innate immune system. Science, 2010, vol. 327, no. 5963, pp. 291-295. https://doi.org/10.1126/science.1183021Innate lymphoid cells - a proposal for uniform nomenclature / H. Spits [et al.] // Nat. Rev. Immunol. - 2013. - Vol. 13, N 2. - P. 145-149. https://doi.org/10.1038/nri3365Spits H., Artis D., Colonna M., Diefenbach A., Di Santo J. P., Eberl G. [et al.]. Innate lymphoid cells - a proposal for uniform nomenclature. Nature Reviews Immunology, 2013, vol. 13, no. 2, pp. 145-149. https://doi.org/10.1038/nri3365. PMID: 23348417.Artis, D. The biology of innate lymphoid cells / D. Artis, H. Spits // Nature. - 2015. - Vol. 517, N 7534. - P. 293-301. https://doi.org/10.1038/nature14189Artis D., Spits H. The biology of innate lymphoid cells. Nature, 2015, vol. 517, no. 7534, pp. 293-301. https://doi.org/10.1038/nature14189Myeloid-derived suppressor cells contribute to systemic lupus erythaematosus by regulating differentiation of Th17 cells and Tregs / J. Ji [et al.] // Clin. Sci. - 2016. - Vol. 130, N 16. - P. 1453-1467. https://doi.org/10.1042/CS20160311Ji J., Xu J., Zhao S., Liu F., Qi J., Song Y., Ren J., Wang T., Dou H., Hou Y. Myeloid-derived suppressor cells contribute to systemic lupus erythaematosus by regulating differentiation of Th17 cells and Tregs. Clinical Science, 2016, vol. 130, no. 16, pp. 1453-1467. https://doi.org/10.1042/CS20160311Nomenclature of monocytes and dendritic cells in blood / L. Ziegler-Heitbrock [et al.] // Blood. - 2010. - Vol. 116, N 16. - Р. e74-e80. https://doi.org/10.1182/blood-2010-02-258558Ziegler-Heitbrock L., Ancuta P., Crowe S., Dalod M., Grau V., Hart D. N. [et al.] Nomenclature of monocytes and dendritic cells in blood. Blood, 2010, vol. 116, no. 16, pp. e74-e80. https://doi.org/10.1182/blood-2010-02-258558Collin, M. Human dendritic cell subsets / M. Collin, N. McGovern, M. Haniffa // Immunology. - 2013. - Vol. 140, N 1. - Р. 22-30. https://doi.org/10.1111/imm.12117Collin M., McGovern N., Haniffa M. Human dendritic cell subsets. Immunology, 2013, vol. 140, no. 1, pp. 22-30. https://doi.org/10.1111/imm.12117Shlomchik, M. J. From T to B and back again: positive feedback in systemic autoimmune disease / M. J. Shlomchik, J. E. Craft, M. J. Mamula // Nat. Rev. Immunol. - 2001. - Vol. 1, N 2. - P. 147-153. https://doi.org/10.1038/35100573Shlomchik M. J., Craft J. E., Mamula M. J. From T to B and back again: positive feedback in systemic autoimmune disease. Nature Reviews Immunology, 2001, vol. 1, no. 2, pp. 147-153. https://doi.org/10.1038/35100573Reciprocal regulation of polarized cytokine production by effector B and T cells / D. P. Harris [et al.] // Nat. Immunol. - 2000. - Vol. 1, N 6. - P. 475-482. https://doi.org/10.1038/82717Harris D. P., Haynes L., Sayles P. C., Duso D. K., Eaton S. M. Lepak N. M., Johnson L. L., Swain S. L., Lund F. E. Reciprocal regulation of polarized cytokine production by effector B and T cells. Nature Immunology, 2000, vol. 1, no. 6, pp. 475-482. https://doi.org/10.1038/82717

The authors declare that there are no conflicts of interest present.