vestimИзвестия Национальной академии наук Беларуси. Серия медицинских наукProceedings of the National Academy of Sciences of Belarus, Medical series1814-60232524-2350The Republican Unitary Enterprise Publishing House "Belaruskaya Navuka"10.29235/1814-6023-2022-19-1-91-102vestim-822Research ArticleКЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МЕДИЦИНАCLINICAL AND EXPERIMENTAL MEDICINEОбоснование комплексного определения уровня CYFRA 21-1 и рецепторов CXCR1, CXCR2, CD44v6 в крови пациентов с ранними стадиями немелкоклеточного рака легкого для прогнозирования риска опухолевой прогрессииRationale importance of integrated determination of the level of CYFRA 21-1 and the receptors CXCR1, CXCR2, CD44v6 in the blood of patients with early-stage non-small cell lung cancer for predicting the tumor progression riskТагановичА. Д.TahanovichA. D.

Таганович Анатолий Дмитриевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой.

пр. Дзержинского, 83, 220116, Минск.

Anatoli D. Tahanovich - D. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department, Belarusian State Medical University.

83, Dzerzhynski Ave., 220116, Minsk.

ataganovich@gmail.comКовганкоН. Н.KauhankaN. N.

Ковганко Николай Николаевич - кандидат химических наук, доцент.

пр. Дзержинского, 83, 220116, Минск.

Nikolai N. Kauhanka - Ph. D. (Chem.), Associate Professor, Belarusian State Medical University.

83, Dzerzhynski Ave., 220116, Minsk.

mikalai44@tut.byПрохороваВ. И.ProhorovaV. I.

Прохорова Виолетта Игоревна - доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом.

223040, агр. Лесной, Минский р-н.

Violetta I. Prohorova - D. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department, N.N. Alexandrov National Cancer Centre of Belarus.

223040, Lesnoy, Minsk region.

vprohorova@mail.ruМурашкоД. И.MurashkoD. I.

Мурашко Дарья Игоревна - аспирант.

пр. Дзержинского, 83, 220116, Минск.

Darja I. Murashko - Postgraduate student, Belarusian State Medical University.

83, Dzerzhynski Ave., 220116, Minsk.

murashkodi@tut.byКолбА. В.KolbA. V.

Колб Александр Владимирович - кандидат биологических наук, доцент.

пр. Дзержинского, 83, 220116, Минск.

Alexandr V. Kolb - Ph. D. (Biol.), Associate Professor, Belarusian State Medical University.

83, Dzerzhynski Ave., 220116, Minsk.

sanya.kolb@yandex.byГотькоО. В.GotkoO. V.

Готько Оксана Владимировна - старший научный сотрудник.

223040, агр. Лесной, Минский р-н.

Oksana V. Gotko - Senior Researcher, N.N. Alexandrov National Cancer Centre of Belarus.

223040, Lesnoy, Minsk region.

babuka_05@mail.ruМатусевичВ. А.MatusevichV. A.

Матусевич Виктор Александрович - кандидат биологических наук, заведующий отделением.

223040, агр. Лесной, Минский р-н.

Victor А. Matusevich - Ph. D. (Biol.), Head of the Department, N.N. Alexandrov National Cancer Centre of Belarus.

223040, Lesnoy, Minsk region.

vixan@tut.byБелорусский государственный медицинский университетBelarusian State Medical UniversityРеспубликанский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. АлександроваN.N. Alexandrov National Cancer Centre of Belarus20221003202219191102Copyright © Таганович А.Д., Ковганко Н.Н., Прохорова В.И., Мурашко Д.И., Колб А.В., Готько О.В., Матусевич В.А., 20222022Таганович А.Д., Ковганко Н.Н., Прохорова В.И., Мурашко Д.И., Колб А.В., Готько О.В., Матусевич В.А.Tahanovich A.D., Kauhanka N.N., Prohorova V.I., Murashko D.I., Kolb A.V., Gotko O.V., Matusevich V.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vestimed.belnauka.by/jour/article/view/822

Известно, что пятилетний барьер выживаемости преодолевают только 60-70 % пациентов с I стадией немелкоклеточного рака легкого (НМКРЛ), а при II стадии она уже снижается до 35-40 %. Причиной столь высокой смертности практически всегда является рецидив заболевания, обусловленный наличием у этой категории пациентов скрытых метастазов, что свидетельствует о разном течении этого заболевания в пределах одной стадии. B связи с этим возникла необходимость в разработке прогнозных показателей, которые бы позволяли предсказывать прогрессирование опухолевого процесса у пациентов на ранних стадиях развития опухоли с тем, чтобы правильно выстраивать стратегию и тактику их лечения.

Цель исследования - разработать лабораторные показатели, которые характеризуют уровень белков крови -участников канцерогенеза в прогнозе прогрессирования НМКРЛ у пациентов с ранними стадиями этого заболевания, и обосновать возможность их использования.

У 1250 пациентов (839 мужчин и 411 женщин), у которых впервые был диагностирован НМКРЛ в ранних стадиях (I и II), анализировалась длительность безрецидивного периода после проведенного лечения по результатам наблюдения в течение одного года. У 103 пациентов (возраст 56 ± 22,5 года) определяли уровень CYFRA 21-1, SCC, TPA, M2 пируваткиназы, хемокинов CXCL5, CXCL8, концентрацию HIF1a и гиалуроновой кислоты иммунофер-ментным методом, уровень рецепторов CXCR1, CXCR2, CD44v6 - методом проточной цитометрии. У 62 пациентов была I стадия (G1 - у 20, G2 - у 23, G3 - у 19), у 41 - II стадия (G1 - у 14, G2 - у 15, G3 - у 12).

По итогам одногодичного наблюдения и графического анализа (метод Каплана-Майера) определены группы низкого (I ст., G1-2 + II ст., G1) и высокого (I ст., G3 + II ст., G2-3) риска прогрессирования опухоли. У пациентов с высоким риском по сравнению с низким больше были уровень CYFRA 21-1, интенсивность флуоресценции (MFI) рецептора CXCR1 в гранулоцитах, относительное содержание рецептора CXCR2 в лимфоцитах и рецептора CD44v6 в моноцитах (p < 0,05). С их участием по результатам логистического регрессионного анализа построено уравнение, расчет которого позволяет прогнозировать риск рецидива опухоли. Пороговое значение уравнения - 0,467, чувствительность модели построения прогноза - 84,8 %, специфичность - 84,2 %, прогностическая ценность положительного результата - 81,2 %, отрицательного - 87,3 %.

Результаты проведенного исследования дают основание рекомендовать комплекс лабораторных показателей, включающий уровень CYFRA 21-1 и параметры рецепторов CXCR1, CXCR2, CD44V6, для определения в крови пациентов с НМКРЛ на ранних стадиях заболевания с целью оценки у них риска прогрессирования опухоли.

Only 60-70 % patients with stage I and 35-40 % with stage II of non-small cell lung cancer (NSCLC) overcome the 5-year survival. The reason for such a high mortality rate is almost always a disease recurrence due to the presence of hidden metastases. This indicates a different course of the disease within one stage. There is a need to develop indicators that would allow predicting the tumor progression in patients at the early tumor development stages in order to correctly build the strategy and tactics of their treatment.

The objective of the study is to find and substantiate the possibility of using the laboratory parameters characterizing the level of blood proteins involved in carcinogenesis when predicting the NSCLC progression in patients with early disease stages.

In 1250 patients (839 men and 411 women) who were first diagnosed with NSCLC in the early stages (I and II), the duration of the recurrence-free period after treatment was analyzed according to the one-year observation results. In 103 patients (56 ± 22.5 years), the level of CYFRA 21-1, SCC, TPA, M2 of pyruvate kinase, chemokines CXCL5, CXCL8 and the concentration of HIF1a and hyaluronic acid in blood serum were determined by the enzyme immunoassay and that of the receptors CXCR1, CXCR2, CD44v6 in blood granulocytes, lymphocytes and monocytes - by flow cytometry. 62 persons had stage I (G1 - 20, G2 - 23, G3 - 19) and 41 - stage II (G1 - 14, G2 - 15 and G3 - 12).

Based on the results of the one-year observation and the graphic analysis of Kaplan-Meier, the groups of low (stage I, G1-2 + stage II, G1) and high (stage I, G3 + stage II, G2-3) risk of tumor progression were identified. In high-risk patients, compared with low-risk patients, the level of CYFRA 21-1, the fluorescence intensity of the receptor CXCR1 in granulocytes, the relative content of the receptor CXCR2 in lymphocytes and the receptor CD44v6 in monocytes were higher (p < 0.05). With their participation, according to the results of logistic regression analysis, an equation was constructed, the calculation of which allows predicting the risk of tumor recurrence. The threshold for the equation is 0.467. The sensitivity of the forecasting model is 84.8 %, the specificity is 84.2 %, the predictive values of positive and negative results are 81.2 and 87.3 % respectively.

The study results showed that a set of laboratory parameters, including blood CYFRA 21-1 level in combination with CXCR1, CXCR2, CD44v6 can be used in patients with early stages of NSCLC to assess the risk of tumor progression.

немелкоклеточный рак легкогоCYFRA 21-1CXCR1CXCR2CD44v6безрецидивная выживаемостьnon-small cell lung cancerCYFRA 21-1CXCR1CXCR2CD44v6recurrence-free survivalReferencesGLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer incidence and mortality worldwide: IARC cancerbase № 11. International Agency for Research on Cancer. - Mode of access: http://globocan.iarc.fr. - Date of access : 09.01.2022.GLOBOCAN 2020 v1.0, Cancer incidence and mortality worldwide: IARC cancerbase No 11. International Agency for Research on Cancer. Available at : https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/15-Lung-fact-sheet.pdf (accessed 09.01.2022).SEER Cancer Statistics Review, 1975-2008, National Cancer Institute / N. Howlader [et al.]. - Mode of access : http://seer.cancer.gov/csr/1975_2008. - Date of access : 09.01.2022.Howlader N., Noone A. M., Krapcho M., Neyman N., Aminou R., Waldron W. [et al.]. SEER Cancer Statistics Review, 1975 2008, National Cancer Institute. Available at : http://seer.cancer.gov/csr/1975_2008 (accessed 09.01.2022).SEER Cancer Statistics Review, 1975-2016: Table 15.14 NonSmall Cell Cancer of the Lung and Bronchus (Invasive). National Cancer Institute / N. Howlader [et al.]. - Mode of access : https://seer.cancer.gov/archive/csr/1975_2017/. - Date of access : 09.01.2022.Howlader N., Noone A. M., Krapcho M., Miller D., Brest A., Yu M. [et al.]. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2016: Table 15.14 NonSmall Cell Cancer of the Lung and Bronchus (Invasive). Available at : https://seer.cancer.gov/archive/csr/1975_2017/ (accessed 09.01.2022).Meta-analysis of postoperative adjuvant chemotherapy with tegafururacil in non-small-cell lung cancer / C. Hamada [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23, N 22. - P. 4999-5006. https://doi.org/10.1200/JCO.2005.09.017Hamada C., Tanaka F., Ohta M., S. Fujimura, Kodama K., Imaizumi M., Wada H. [et al.]. Meta-analysis of postoperative adjuvant chemotherapy with tegafururacil in non-small-cell lung cancer. Journal of Clinical Oncology, 2005, vol. 23, no. 22, pp. 4999-5006. https://doi.org/10.1200/JCO.2005.09.017NCCN non-small cell lung cancer clinical practice guidelines / D. S. Ettinger [et al.] // J. Natl. Compr. Canc. Netw. -2017. - Vol. 15, N 4. - P. 504-535. https://doi.org/10.6004/jnccn.2017.0050Ettinger D. S., Wood D. E., Aisner D. L., Akerley W., Bauman J., Chirieac L. R. [et al.]. NCCN Non-small cell lung cancer clinical practice guidelines. Journal of the National Comprehensive Cancer Network, 2017, vol. 15, no. 4, pp. 504-535. https://doi.org/10.6004/jnccn.2017.0050Prognostic value of carcinoembryonic antigen and CYFRA21-1 in patients with pathological stage I non-small cell lung cancer / K. Matsuoka [et al.] // Eur. J. Cardiothoracic Surg. - 2007. - Vol. 3, N 3. - P. 435-439. https://doi.org/10.1016/j.ejcts.2007.05.014Matsuoka K., Sumitomo S., Nakashima N., Nakajima D., Misaki N. Prognostic value of carcinoembryonic antigen and CYFRA21-1 in patients with pathological stage I non-small cell lung cancer. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery, 2007, vol. 3, no. 3, pp. 435-439. https://doi.org/10.1016/j.ejcts.2007.05.014McShane, L. M. Identification of clinically useful cancer prognostic factors: what are we missing? / L. M. McShane, D. G. Altman, W. Sauerbrei // J. Natl. Cancer. Inst. - 2005. - Vol. 97, N 14. - P. 1023-1025. https://doi.org/10.1093/jnci/dji193McShane L. M., Altman D. G., Sauerbrei W. Identification of clinically useful cancer prognostic factors: what are we missing? Journal of the National Cancer Institute, 2005, vol. 97, no. 14, pp. 1023-1025. https://doi.org/10.1093/jnci/dji193Current and prospective protein biomarkers of lung cancer / T. N. Zamay [et al.] // Cancers. - 2017. - Vol. 9, N 11. -Art. 155. https://doi.org/10.3390/cancers9110155Zamay T. N., Zamay G. S., Kolovskaya O. S., Zukov R. A., Petrova M. M., Gargaun A., Berezovski M. V., Kichkailo A. S. Current and prospective protein biomarkers of lung cancer. Cancers, 2017, vol. 9, no. 11, art. 155. https://doi.org/10.3390/cancers9110155Baseline C-reactive protein level predicts survival of early-stage lung cancer: evidence from a systematic review and meta-analysis / G. Leuzzi [et al.] // Tumori. - 2016. - Vol. 102, N 5. - P. 441-449. https://doi.org/10.5301/tj.5000522Leuzzi G., Galeone C., Gisabella M., Duranti L., Taverna F., Suatoni P., Morelli D., Pastorino U. Baseline C-reactive protein level predicts survival of early-stage lung cancer: evidence from a systematic review and meta-analysis. Tumori, 2016, vol. 102, no. 5, pp. 441-449. https://doi.org/10.5301/tj.5000522CYFRA21-1 is a prognostic determinant in non-small cell lung cancer: results of a meta-analysis in 2063 patients / J.-L. Pujol [et al.] // Br. J. Cancer. - 2004. - Vol. 90, N 11. - P. 2097-2105. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6601851Pujol J.-L., Molinier O., Ebert W., Daures J.-P., Barlesi F., Buccheri G. [et al.]. CYFRA21-1 is a prognostic determinant in non-small cell lung cancer: results of a meta-analysis in 2063 patients. British Journal of Cancer, 2004, vol. 90, no. 11, pp. 2097-2105. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6601851Serum biomarker profiles as diagnostic tools in lung cancer / B. M. Nolen [et al.] // Cancer Biomarkers. - 2011-2012. -Vol. 10, N 1. - P. 3-12. https://doi.org/10.3233/CBM-2012-0229Nolen B. M., Langmead C. J., Choi S., Lomakin A., Marrangoni A., Bigbee W. L., Weissfeld J. L., Wilson D. O., Dacic S., Siegfried J. M., Lokshin A. E. Serum biomarker profiles as diagnostic tools in lung cancer. Cancer Biomarkers, 2011-2012, vol. 10, no. 1, pp. 3-12. https://doi.org/10.3233/CBM-2012-0229Cancer-related inflammation, the seventh hallmark of cancer: links to genetic instability / F. Colotta [et al.] // Carcinogenesis. - 2009. - Vol. 30, N 7. - P. 1073-1081. https://doi.org/10.1093/carcin/bgp127Colotta F., Allavena P., Sica A., Garlanda C., Mantovani A. Cancer-related inflammation, the seventh hallmark of cancer: links to genetic instability. Carcinogenesis, 2009, vol. 30, no. 7, pp. 1073-1081. https://doi.org/10.1093/carcin/bgp127CXCL5/CXCR2 axis in tumor microenvironment as potential diagnostic biomarker and therapeutic target / W. Zhang [et al.] // Cancer Commun. - 2020. - Vol. 40, N 2-3. - P. 69-80. https://doi.org/10.1002/cac2.12010Zhang W., Wang H., Sun M., X. Deng, Wu X., Ma Y., Li M., Shuoa S. M., You Q., Miao L. CXCL5/CXCR2 axis in tumor microenvironment as potential diagnostic biomarker and therapeutic target. Cancer Communications, 2020, vol. 40, no. 2-3, pp. 69-80. https://doi.org/10.1002/cac2.12010Хемокины CXCL5, CXCL8 и их рецепторы CXCR1, CXCR2 - потенциальные биомаркеры немелкоклеточного рака легкого // А. Д. Таганович [и др.] // Лаб. диагностика. Восточная Европа. - 2020. - Т. 9, № 3. - С. 252-271.Taganovich A. D., Kovganko N. N., Prokhorova V. I., Got'ko O. V., Derzhavets L. A., Murashko D. I. Chemokines CXCL5, CXCL8 and their receptors CXCR1, CXCR2 - potential biomarkers of non-small cell lung cancer. Laboratornaya diagnostika. Vostochnaya Evropa [Laboratory diagnostics. Eastern Europe], 2020, vol. 9, no. 3, pp. 252-271 (in Russian).Histological grade: analysis of prognosis of non-small cell lung cancer after complete resection / M. Yasukawa [et. al.] // In Vivo. - 2018. - Vol. 32, N 6. - P. 1505-1512. https://doi.org/10.21873/invivo.11407Yasukawa M., Sawabata N., Kawaguchi T., Kawai N., Nakai T., Ohbayashi C., Taniguchi S. Histological grade: analysis of prognosis of non-small cell lung cancer after complete resection. In Vivo, 2018, vol. 32, no. 6, pp. 1505-1512. https://doi.org/10.21873/invivo.11407

The authors declare that there are no conflicts of interest present.