vestimИзвестия Национальной академии наук Беларуси. Серия медицинских наукProceedings of the National Academy of Sciences of Belarus, Medical series1814-60232524-2350The Republican Unitary Enterprise Publishing House "Belaruskaya Navuka"10.29235/1814-6023-2021-18-4-445-455vestim-802Research ArticleКЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МЕДИЦИНАCLINICAL AND EXPERIMENTAL MEDICINEДиагностические модели немелкоклеточного рака легкого на основе определения цитокинов и их рецепторов в кровиDiagnostic models of non-small cell lung cancer based on determination of blood cytokines and their receptorsТагановичА. Д.TahanovichA. D.

Таганович Анатолий Дмитриевич  ‒ д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой

пр. Дзержинского, 83, 220116, г. Минск

Anatoli D. Tahanovich – D. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department

83, Dzerzhynski Ave., 220116, Minsk

ataganovich@gmail.comКовганкоН. Н.KauhankaN. N.

Ковганко Николай Николаевич ‒ канд. хим. наук, доцент

пр. Дзержинского, 83, 220116, г. Минск

Nikolay N. Kauhanka ‒ Ph. D. (Chem.), Associate Professor

83, Dzerzhynski Ave., 220116, Minsk

mikalai44@tut.byПрохороваВ. И.ProkhorovaV. I.

Прохорова Виолетта Игоревна  ‒ д-р мед. наук, профессор, заведующий отделом

223040, агр. Лесной, Минский р-н

Violetta I. Prokhorova ‒ D. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department

223040, Lesnoy, Minsk region

vprohorova@mail.ruДержавецЛ. А.DerzhavetsL. A.

Державец Лилия Александровна  ‒ д-р биол. наук, заведующий лабораторией

223040, агр. Лесной, Минский р-н

Lilia A. Derzhavets ‒ D. Sc. (Biol.), Head of the Laboratory

223040, Lesnoy, Minsk region

dzerzhavets@mail.ruКолбА. В.KolbA. V.

Колб Александр Владимирович  ‒ канд. биол. наук, доцент

пр. Дзержинского, 83, 220116, г. Минск

Alexander V. Kolb ‒ Ph. D. (Biol.), Associate Professor

83, Dzerzhynski Ave., 220116, Minsk

sanya.kolb@yandex.byМурашкоД. И.MurashkаD. I.

Мурашко Дарья Игоревна – аспирант

пр. Дзержинского, 83, 220116, г. Минск

Darуa I. Murashkа  ‒ Postgraduate student

83, Dzerzhynski Ave., 220116, Minsk

dashamurashka@mail.ruБелорусский государственный медицинский университетBelarusian State Medical UniversityРеспубликанский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н. Н. АлександроваN. N. Alexandrov National Centre of Oncology and Medical Radiology202103122021184445455Copyright © Таганович А.Д., Ковганко Н.Н., Прохорова В.И., Державец Л.А., Колб А.В., Мурашко Д.И., 20212021Таганович А.Д., Ковганко Н.Н., Прохорова В.И., Державец Л.А., Колб А.В., Мурашко Д.И.Tahanovich A.D., Kauhanka N.N., Prokhorova V.I., Derzhavets L.A., Kolb A.V., Murashkа D.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vestimed.belnauka.by/jour/article/view/802

К настоящему времени сформировалось представление о том, что цитокиновые биомаркеры могут быть перспективным инструментом не только для обнаружения рака легкого в начальной стадии, но и для прогнозирования течения этого заболевания. Однако они не нашли широкого практического применения из-за низких диагностической чувствительности (ДЧ) и (или) диагностической специфичности (ДС).

Целью работы являлась разработка оригинальной комбинации белков крови для повышения эффективности диагностики I и II стадий немелкоклеточного рака легкого (НМКРЛ).

Обследовано 152 пациента (93 мужчины и 59 женщин) с впервые диагностированным первичным НМКРЛ: у 91 была аденокарцинома (АК), у 61 – плоскоклеточный рак легкого (ПКРЛ). В качестве контроля обследовано 36 здоровых людей и 13 пациентов с гамартомой. Экзаменационные выборки включали 17 пациентов с АК, 14 – с ПКРЛ, 9 – с гамартомой и 12 здоровых людей. В сыворотке крови обследуемых определяли уровни CYFRA 21-1, SCC, CXCL5 (иммуноферментным методом), С-реактивного белка (СРБ) (турбидиметрическим методом) и плотность расположения рецепторов CXCR2 на лимфоцитах (методом проточной цитометрии). Диагностическая эффективность анализируемых по отдельности тестов на CYFRA 21‑1, CXCL5, MFI CXCR2 и СРБ у пациентов с АК и ПКРЛ составила <75 %. Разработаны регрессионные уравнения, использующие комбинацию из значений четырех маркеров для диагностики начальной фазы развития АК и ПКРЛ. С помощью ROC-анализа установлены оптимальные значения порогов классификации. В интервале 0,307‒0,483 вероятность наличия АК I и II стадий составляет 97,9 %. При ПКРЛ интервал пороговых значений находится в пределах 0,321–0,529. Прогностическая ценность положительного результата – 96,7 %. Проверка работоспособности моделей на экзаменационной выборке пациентов показала, что при АК ДЧ составляет 76,3 %, ДС – 82,8 %, при ПКРЛ – 76,3 и 81,5 % соответственно.>< 75 %.

Разработаны регрессионные уравнения, использующие комбинацию из значений четырех маркеров для диагностики начальной фазы развития АК и ПКРЛ. С помощью ROC-анализа установлены оптимальные значения порогов классификации. В интервале 0,307‒0,483 вероятность наличия АК I и II стадий составляет 97,9 %. При ПКРЛ интервал пороговых значений находится в пределах 0,321–0,529. Прогностическая ценность положительного результата – 96,7 %. Проверка работоспособности моделей на экзаменационной выборке пациентов показала, что при АК ДЧ составляет 76,3 %, ДС – 82,8 %, при ПКРЛ – 76,3 и 81,5 % соответственно.

Cytokine biomarkers have been suggested to be a promising tool for detecting lung cancer at the initial stage of its development. However, they have not found wide application in practice due to the low diagnostic sensitivity and specificity. The aim of the work was to develop an original combination of the blood level of proteins that could increase the efficiency of their use in the diagnosis of I and II stages of non-small cell lung cancer (NSCLC).

152 patients (93 men and 59 women) with newly diagnosed NSCLC were examined: 91 had adenocarcinoma (AC) and 61 had squamous cell lung cancer (SCLC). As a control, 36 healthy patients and 13 patients with hamartoma were examined. The serum level of CYFRA 21-1, SCC, CXCL5 by the immunoassay procedure, of the C-reactive protein (CRP) by the turbidimetric method, and the fluorescence intensity of CXCR2 (MFI CXCR2) receptors on blood lymphocytes by flow cytometry were evaluated.

The diagnostic efficacy of the individually analyzed results of measuring CYFRA 21-1, CXCL5, MFI CXCR2, and CRP in AK patients and the level of SCC, CXCL5, MFI CXCR2, and CRP in SCLC was less than 75 %.

Two regression equations were developed using a combination of the values of each 4 markers for the diagnosis of the initial disease phase. The ROC-analysis revealed the optimal values of thresholds. In the range 0.307–0.483, the probability of AC on I and II stages was 97.9 %. In SCLC, the threshold range was 0.321–0.529. The predictive value of a positive result was 96.7 %.

The examination groups included 17 patients with AK, 14 patients with SCLC, 9 patients with hamartoma, and 12 healthy people. Checking the model performance on an example sample of patients with AC showed that the diagnostic sensitivity was 76.3 %, and the diagnostic specificity was 82.8 %, in SCLC – 76.3 and 81.5 %, respectively

аденокарциномаплоскоклеточный рак легкогоранняя диагностикабиомаркерыкомбинации белков кровиadenocarcinomasquamous carcinomaearly detectionbiomarkerscombinations of blood proteinsReferencesCancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012 / J. Ferlay [et al.] // Int. J. Cancer. ‒ 2015. – Vol. 136, N 5. ‒ P. E359–E386. https://doi.org/10.1002/ijc.29210Ferlay J., Soerjomataram I., Dikshit R., Eser S., Mathers C., Rebelo M., Parkin D. M., Forman D., Bray F. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. International Journal of Cancer, 2015, vol. 136, no. 5, pp. E359–E386. https://doi.org/10.1002/ijc.29210Usefulness of serum tumor markers, including progastrin-releasing peptide, in patients with lung cancer: correlation with histology / R. Molina [et al.] // Tumor Biol. ‒ 2009. ‒ Vol. 30, N 3. ‒ P. 121–129. https://doi.org/10.1159/000224628Molina R., Auge J. M., Bosch X., Escudero J. M., Vinolas N., Marrades R., Ramırez J., Carcereny E., Filella X. Usefulness of serum tumor markers, including progastrin-releasing peptide, in patients with lung cancer: correlation with histology. Tumor Biology, 2009, vol. 30, no. 3, pp. 121–129. https://doi.org/10.1159/000224628Хемокины CXCL5, CXCL8 и их рецепторы CXCR1, CXCR2 – потенциальные биомаркеры немелкоклеточного рака легкого / А. Д. Таганович [и др.] // Лаб. диагностика. Вост. Европа. ‒ 2020 – Т. 9, № 3. ‒ С. 252‒271.Taganovich A. D., Kovganko N. N., Prokhorova V. I., Got’ko O. V., Derzhavets L. A., Murashko D. I. Chemokines CXCL5, CXCL8 and their receptors CXCR1, CXCR2 are potential biomarkers of non-small cell lung cancer. Laboratornaya diagnostika. Vostochnaya Evropa [Laboratory diagnostics. Eastern Europe], 2020, vol. 9, no. 3, pp. 252‒271 (in Russian).Inflammatory cytokines and non-small cell lung cancer in a CT-scan screening cohort: background review of the literature / C. DeCotiis [et al.] // Cancer Biomarkers. ‒ 2016. ‒ Vol. 16, N 2. ‒ P. 219‒233. https://doi.org/10.3233/CBM-150559DeCotiis C., Hu Y., Greenberg A. K., Huie M., Tsay J.-C. J., Pass H., Goldberg J. D., Rom W. N. Inflammatory cytokines and non-small cell lung cancer in a CT-scan screening cohort: background review of the literature. Cancer Biomarkers, 2016, vol. 16, no. 2, pp. 219‒233. https://doi.org/10.3233/CBM-150559Prognostic value of circulating inflammatory factors in non-small cell lung cancer: a systematic review and metaanalysis / L. Chen [et al.] // Cancer Biomark. ‒ 2014. ‒ Vol. 14, N 6. ‒ P. 469‒481. https://doi.org/10.3233/CBM-140423Chen L., Zubin Y., Wei G., Qingyun L., Yanan W., Yafei L., Li B. Prognostic value of circulating inflammatory factors in non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis. Cancer Biomarkers, 2014, vol. 14, no. 6, pp. 469‒481. https://doi.org/10.3233/CBM-140423Diagnostic relevance of circulating biomarkers in patients with lung cancer / R. Molina [et al.] // Cancer Biomarkers. ‒ 2010. ‒ Vol. 6, N 3‒4. ‒ P. 163–178. https://doi.org/10.3233/CBM-2009-0127Molina R., Holdenrieder S., Auge J., Schalhorn A., Hatz R., Stieber P. Diagnostic relevance of circulating biomarkers in patients with lung cancer. Cancer Biomarkers, 2010, vol. 6, no. 3‒4, pp. 163–178. https://doi.org/10.3233/CBM-2009-0127The evaluation of serum biomarkers for non-small cell lung cancer (NSCLC) diagnosis / F. Rui [et al.] // Front. Physiol. ‒ 2018. ‒ Vol. 9. ‒ Art. 1710. https://doi.org/10.3389/fphys.2018.01710Rui F., Yong Z., Vedbar S. K., Fan Z., Bin J., Youping D. The evaluation of serum biomarkers for non-small cell lung cancer (NSCLC) diagnosis. Frontiers in Physiology, 2018, vol. 9, art. 1710. https://doi.org/10.3389/fphys.2018.01710Holdenrieder, S. Biomarkers along the continuum of care in lung cancer / S. Holdenrieder // Scand. J. Clin. Lab. Invest. ‒ 2016. ‒ Vol. 76, N 245. ‒ P. S40‒S45. https://doi.org/10.1080/00365513.2016.1208446Holdenrieder S. Biomarkers along the continuum of care in lung cancer. Scand. Journal of Clinical and Laboratory Investigation, 2016, vol. 76, no. 245, pp. S40‒S45. https://doi.org/10.1080/00365513.2016.1208446The predictive value of inflammation-related peripheral blood measurements in cancer staging and prognosis / J. L. Sylman [et al.] // Front. Oncol. ‒ 2018. – Vol. 21, N 8. – 78. https://doi.org/10.3389/fonc.2018.00078Sylman J. L., Mitrugno A., Atallah M., Tormoen G. W., Shatzel J. J., Yunga S. T., Wagner T. H., Leppert J. T., Mallick P., McCarty O. J. T. The predictive value of inflammation-related peripheral blood measurements in cancer staging and prognosis. Frontiers in Oncology, 2018, vol. 21, no. 8, art. 78. https://doi.org/10.3389/fonc.2018.00078

The authors declare that there are no conflicts of interest present.