vestimИзвестия Национальной академии наук Беларуси. Серия медицинских наукProceedings of the National Academy of Sciences of Belarus, Medical series1814-60232524-2350The Republican Unitary Enterprise Publishing House "Belaruskaya Navuka"10.29235/1814-6023-2021-18-3-327-339vestim-784Research ArticleКЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МЕДИЦИНАCLINICAL AND EXPERIMENTAL MEDICINEПрогнозирование плацентарных нарушений при варикозном расширении вен нижних конечностейDeveloping a model of placental lesions prediction in varicose veins patientsМожейкоЛ. Ф.MozhejkoL. F.

Можейко Людмила Федоровна – д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой

пр. Дзержинского, 83, 220116, г. Минск

Liudmila F. Mozhejko – D. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department

83, Dzerzhinski Ave., 220116, Minsk 

lfmozheiko@gmail.comТихоновичЕ. В.TsikhanovichYa. V.

Тихонович Евгения Валерьевна – ассистент

пр. Дзержинского, 83, 220116, г. Минск

Yauheniya V. Tsikhanovich – Assistant

83, Dzerzhinski Ave., 220116, Minsk 

tihonovichev90@gmail.comБелорусский государственный медицинский университетBelarusian State Medical University202106092021183327339Copyright © Можейко Л.Ф., Тихонович Е.В., 20212021Можейко Л.Ф., Тихонович Е.В.Mozhejko L.F., Tsikhanovich Y.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vestimed.belnauka.by/jour/article/view/784

Плацентарные нарушения в настоящее время занимают ведущее место в структуре перинатальной патологии. Необходимость своевременной профилактики и коррекции плацентарных нарушений у беременных при варикозном расширении вен нижних конечностей диктует необходимость разработки способа прогнозирования указанного осложнения гестации, основанного на доступных и информативных современных показателях, включая биохимические и гемостазиологические маркеры эндотелиальной дисфункции.Цель исследования – улучшить гестационные исходы у беременных при хронических заболеваниях вен нижних конечностей на основе разработанного метода прогнозирования и ранней диагностики плацентарных нарушений.Для разработки математической модели прогнозирования плацентарных нарушений при варикозном расширении вен нижних конечностей обследовано 128 беременных с хроническими заболеваниями вен нижних конечностей, которым в сроке 22–24 недели проведена комплексная оценка клинико-лабораторных показателей, включая определение уровней сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР), эндотелина-1, С-реактивного белка (СРБ), витамина 25(ОН)D, оценку системы гемостаза и ультразвуковое исследование маточно-плацентарного кровотока.Установлено, что в структуре гестационных осложнений при варикозном расширении вен нижних конечностей ведущее место отводится плацентарным нарушениям – 36,7 %. На основе обобщенных линейных моделей с логистической функцией связи и анализа ROC-кривых определены наиболее информативные предикторы развития хронической плацентарной недостаточности (уровни СЭФР, эндотелина-1, СРБ, фибриногена, Д-димеров), включая класс тяжести хронических заболеваний вен нижних конечностей по СЕАР (AUC = 0,94; 95 % ДИ 0,842‒0,956; p < 0,001), и с учетом комплекса клинико-лабораторных параметров разработана математическая модель, позволяющая прогнозировать развитие плацентарных нарушений у беременных с варикозным расширением вен нижних конечностей.

The objective of the study was to identify predictive biomarkers and generate the model to predict placental lesions in women with varicose veins. We collected serial serum specimens from 128 women with varicose veins between 22 and 24 weeks’ gestation. The investigation includes ultrasound findings, blood analysis of endothelin-1, vascular endothelial growth factor (VEGF), CRP, coagulation factors as well as BMI. We used machine learning algorithm and multivariable logistic regression with Lasso method to predict placental lesions among the pregnant patients with varicose veins.A total of 47 (36.7 %) women with varicose veins subsequently developed placental insufficiency. Mean serum VEGF were higher in women who developed placental insufficiency – 29 (27–31) pg/ml, as compared with women without varicose disease – 24 (22–25) pg/ml, p < 0.001. The performance of the model trained with all the most valuable tests (VEGF, endothelin, CRP, D-dimers, fibrinogen, CEAP class) is admissible (AUC 0.94; CI 0.842–0.956; p < 0.001).We identified novel combination of clinical and laboratory predictive markers that provide pathophysiological insights and could help future improvements of diagnosis and treatment of placental lesions in women with varicose veins.

хронические заболевания вен нижних конечностейварикозное расширение вен нижних конечностейбеременностьплацентарная недостаточностьангиогенные факторыфактор роста эндотелия сосудовэндотелинchronic diseases of the veins of the lower extremitiesvaricose veins of the lower extremitiespregnancyplacental insufficiencyangiogenic factorsvascular endothelial growth factorendothelinReferencesРябова, С. А. Прогностическая и диагностическая значимость методов оценки состояния плода при плацентарной недостаточности : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.01 / С. А. Рябова ; Самар. гос. мед. ун-т. – Самара, 2017. – 28 с.Ryabova S. A. Predictive and diagnostic significance of methods for assessing the fetus state in placental insufficiency. Abstract of Ph. D. diss. Samara, 2017. 28 p. (in Russian).Тезиков, Ю. В. Патогенетическое обоснование прогнозирования, ранней диагностики и профилактики тяжелых форм плацентарной недостаточности : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.01 / Ю. В. Тезиков; Самарск. гос. мед. ун-т. – Самара, 2013. – 56 с.Tezikov Yu. V. Prediction, early diagnosis and prevention of severe forms of placental insufficien. Abstract of Ph. D. diss. Samara, 2013. 56 p. (in Russian).Placentas from women with pregnancy-associated venous insufficiency show villi damage with evidence of hypoxic cellular stress / N. García-Honduvilla [et al.] // Human Pathology [Electronic resource]. ‒ 2018. ‒ Vol. 77. ‒ P. 45–53. https://doi.org/10.1016/j.humpath.2018.03.022García-Honduvilla N., Ortega M. A., Asúnsolo Á., Álvarez-Rocha M. J., Romero B., De León-Luis J., Álvarez-Mon M., Buján J. Placentas from women with pregnancy-associated venous insufficiency show villi damage with evidence of hypoxic cellular stress. Human Pathology, 2018, vol. 77, pp. 45–53. https://doi.org/10.1016/j.humpath.2018.03.022The association of second trimester biomarkers in amniotic fluid and fetal outcome / I. Sterpu [et al.] // J. Matern.-Fetal Neonat. Med. ‒ 2019. ‒ Vol. 32, N 21. – P. 3627‒3632. https://doi.org/10.1080/14767058.2018.1469127Sterpu I., Anfelter P., Wray S., Kaihola H., Åkerud H., Wiberg-Itzel E. The association of second trimester biomarkers in amniotic fluid and fetal outcome. Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine, 2019, vol. 32, no. 21, pp. 3627‒3632. https://doi.org/10.1080/14767058.2018.1469127A longitudinal study of angiogenic (placental growth factor) and anti-angiogenic (soluble endoglin and soluble vascular endothelial growth factor receptor-1) factors in normal pregnancy and patients destined to develop preeclampsia and deliver a small for gestational age neonate / R. Romero [et al.] // J. Matern Fetal Neon Med. ‒ 2008. ‒ Vol. 21, N 1. ‒ P. 9‒23. https://doi.org/10.1080/14767050701830480Romero R., Nien J. K., Espinoza J., Todem D., Fu W., Chung H. [et al.]. A longitudinal study of angiogenic (placental growth factor) and anti-angiogenic (soluble endoglin and soluble vascular endothelial growth factor receptor-1) factors in normal pregnancy and patients destined to develop preeclampsia and deliver a small for gestational age neonate. Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine, 2008, vol. 21, no. 1, pp. 9‒23. https://doi.org/10.1080/14767050701830480Никитина, А. М. Эндотелиальная дисфункция в развитии варикозной болезни вен нижних конечностей и возможности ее коррекции : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.26 / А. М. Никитина ; Нац. мед.-хирург. центр имени Н. И. Пирогова. – М., 2014. – 114 с.Nikitina A. M. Endothelial dysfunction in the development of varicose veins of the lower extremities and the possibility of its correction. Abstract of Ph. D. diss. Moscow, 2014. 114 p. (in Russian).Plasma concentration of selected biochemical markers of endothelial dysfunction in women with various severity of chronic venous insufficiency / M. Budzyń [et al.] // PLoS ONE. – 2018. – Vol. 13, N 1. – P. e0191902. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0191902Budzyń M., IskraM., Turkiewicz W., Krasiński Z., Gryszczyńska B., Kasprzak M. P. Plasma concentration of selected biochemical markers of endothelial dysfunction in women with various severity of chronic venous insufficiency. PLoS ONE, 2018, vol. 13, no. 1, p. e0191902. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0191902Влияние кровотока в венах нижних конечностей на гемодинамические процессы в маточно-плацентарно-плодовом комплексе при различной стереофункциональной организации системы «мать‒плацента‒плод» / Т. Л. Боташева [и др.] // Современные проблемы науки и образования. ‒ 2017. ‒ № 5. ‒ С. 87.Botasheva T. L., Rudova O. I., Gudz’ E. B., Zheleznyakova E. V., Babayan K. T., Ganikovskaya Yu. V. Influence of blood flow in the veins of the lower extremities on hemodynamic processes in the uteroplacental-fetal complex with different stereofunctional organization of the “mother‒placenta‒fetus” system. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya [Modern problems of science and education], 2017, vol. 7, no. 89, p. 87 (in Russian).Особенности второй волны инвазии цитотрофобласта у беременных с осложненной и нормально протекающей беременностью / И. М. Ордиянец [и др.] // Вестн. РУДН. Сер. Медицина. – 2012. – № 6. – С. 193‒197.Ordiyants I. M., Dzhabiev A. V., Dzhabieva A. A., Smirnova T. V. The second wave of cytotrophoblast invasion in pregnant women with complicated and normal pregnancy. Vestnik Rossiiskogo universiteta druzhby narodov. Seriya Meditsina [Bulletin of the Peoples’ Friendship University of Russia. Medicine series], 2012, no. 6, pp. 193‒197 (in Russian).Association between placental lesions, cytokines and angiogenic factors in pregnant women with preeclampsia / I. C. Weel [et al.] // PLoS ONE. – 2016. – Vol. 11, N 6. – P. e0157584. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0157584Weel I. C., Baergen R. N., Romão-Veiga M., Borges V. T., Ribeiro V. R., Witkin S. S., Bannwart-Castro C., Peraçoli J. C., De Oliveira L., Peraçoli M. T. Association between placental lesions, cytokines and angiogenic factors in pregnant women with preeclampsia. PLoS ONE, 2016, vol. 11, no. 6, p. e0157584. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0157584Barber, G. A. Effects and associations of nutrition in patients with venous leg ulcers: A systematic review / G. A. Barber, C. D. Weller, S. J. Gibson // J. Adv. Nurs. – 2018. ‒ Vol. 74, N 4. ‒ P. 774‒787. https://doi.org/10.1111/jan.13474Barber G. A., Weller C. D., Gibson S. J. Effects and associations of nutrition in patients with venous leg ulcers: a systematic review. Journal of Advanced Nursing, 2018, vol. 74, no. 4, pp. 774‒787. https://doi.org/10.1111/jan.13474Maternal vitamin D sufficiency and reduced placental gene expression in angiogenic biomarkers related to comorbidities of pregnancy / E. V. Schulz [et al.] // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. – 2017. – Vol. 173. – P. 273‒279. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2017.02.003Schulz E. V., Cruze L., Wei W., Gehris J., Wagner C. L. Maternal vitamin D sufficiency and reduced placental gene expression in angiogenic biomarkers related to comorbidities of pregnancy. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 2017, vol. 173, pp. 273‒279. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2017.02.003Mosteller, F. Data analysis, including statistics / F. Mostelle, J. W. Tukey // Handbook of Social Psychology. – AddisonWesley, 1968. – Vol. 2. – Р. 80‒203.Mosteller F., Tukey J. W. Data analysis, including statistics. Handbook of Social Psychology. Addison–Wesley, 1968, pp. 80‒203.Friedman, J. Regularization paths for generalized linear models via coordinate descent / J. Friedman, T. Hastie, R. Tibshirani // J. Stat. Software. – 2010. – Vol. 33, N 1. – P. 1–22. https://doi.org/10.18637/jss.v033.i01Friedman J., Hastie T., Tibshirani R. Regularization paths for generalized linear models via coordinate descent. Journal of Statistical Software, 2010, vol. 33, no. 1, pp. 1–22. https://doi.org/10.18637/jss.v033.i01Hastie, T. The elements of statistical learning: data mining, inference, and prediction / T. Hastie, R. Tibshirani, J. Friedman. – New York : Springer-Verlag, 2009. – 745 p.Hastie T., Tibshirani R., Friedman J. The elements of statistical learning: data mining, inference, and prediction. New York, Springer-Verlag, 2009. 745 p.Smote: synthetic minority over-sampling technique / N. V. Chawla [et al.] // J. Art. Intel. Res. – 2002. – Vol. 16. – P. 321–357. https://doi.org/10.1613/jair.953Chawla N. V., Bowyer K. W., Hall L. O., Kegelmeyer W. P. Smote: synthetic minority over-sampling technique. Journal of Artificial Intelligence Research, 2002, vol. 16, pp. 321–357. https://doi.org/10.1613/jair.953Цуканов, Ю. Т. Варикозная болезнь вен нижних конечностей как следствие дисплазии соединительной ткани / Ю. Т. Цуканов, А. Ю. Цуканов // Ангиология и сосудистая хирургия. – 2004. – Т. 10, № 2. – С. 84–90.Tsukanov Yu. T., Tsukanov A. Yu. Varicose veins of the lower extremities as a consequence of connective tissue dysplasia. Angiologiya i sosudistaya khirurgiya [Angiology and vascular surgery], 2004, vol. 10, no. 2, pp. 84‒90 (in Russian).Clinical and genetic determinants of varicose veins / E. Fukaya [et al.] // Circulation. ‒ 2018. ‒ Vol. 138, N 25. ‒ P. 2869‒2880. https://doi.org/10.1161/circulationaha.118.035584Fukaya E., Flores A. M., Lindholm D., Gustafsson S., Zanetti D., Ingelsson E., Leeper N. J. Clinical and genetic determinants of varicose veins. Circulation, 2018, vol. 138, no. 25, pp. 2869‒2880. https://doi.org/10.1161/circulationaha. 118.035584Li, Y. MicroRNA-206 predicts raised fetal growth retardation risk through the interaction with vascular endothelial growth factor in pregnancies / Y. Li, J. Liu // Medicine. – 2020. – Vol. 99, N 7. – P. e18897. https://doi.org/10.1097/md.0000000000018897Li Y., Liu J. MicroRNA-206 predicts raised fetal growth retardation risk through the interaction with vascular endothelial growth factor in pregnancies. Medicine, 2020, vol. 99, no. 7, p. e18897. https://doi.org/10.1097/md.0000000000018897Transfer and vascular effect of endothelin receptor antagonists in the human placenta / E. Hitzerd [et al.] // Hypertension. – 2020. – Vol. 75, N 3. – P. 877–884. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.14183Hitzerd E., Neuman R. I., Broekhuizen M., Simons S. H. P., Schoenmakers S., Reiss I. K. M., Koch B. C. P., van den Meiracker A. H., Versmissen J., Visser W., Danser A. H. J. Transfer and vascular effect of endothelin receptor antagonists in the human placenta. Hypertension, 2020, vol. 75, no. 3, pp. 877‒884. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.14183Inflammatory and anti-inflammatory markers in plasma: from late pregnancy to early postpartum / E. Bränn [et al.] // Sci. Rep. – 2019. – Vol. 9. – Art. 1863. https://doi.org/10.1038/s41598-018-38304-wBränn E., Edvinsson Å., Rostedt Punga A., Sundström-Poromaa I., Skalkidou A. Inflammatory and anti-inflammatory markers in plasma: from late pregnancy to early postpartum. Scientific Reports, 2019, vol. 9, no. 1863, pp. 1‒10. https://doi.org/10.1038/s41598-018-38304-wShiny applications on the Web: R Studio, PBC [Electronic resource]. ‒ Mode of access: https://www.shinyapps.io. – Date of access: 12.03.2021.Shiny applications on the Web (2020): R Studio, PBC. Available at: https://www.shinyapps.io (accessed 12.03.2021).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.