vestimИзвестия Национальной академии наук Беларуси. Серия медицинских наукProceedings of the National Academy of Sciences of Belarus, Medical series1814-60232524-2350The Republican Unitary Enterprise Publishing House "Belaruskaya Navuka"10.29235/1814-6023-2020-17-2-221-236vestim-678Research ArticleКЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МЕДИЦИНАCLINICAL AND EXPERIMENTAL MEDICINEГенетические дефекты у пациентов с первичными иммунодефицитами в Республике БеларусьGenetic defects in patients with primary immunodeficiencies in the Republic of BelarusБелевцевМ. В.BelevtsevM. V.

Белевцев Михаил Владимирович – канд. биол. наук, доцент, зам. директора по науке

ул. Фрунзенская, 43, 223053, Минский р-н, д. Боровляны

Mikhail V. Belevtsev – Ph. D. (Biol.), Assistant Professor, Head of Research Department

43, Frunzenskaya Str., v. Borovliany, 223053, Minsk Region

belevtcev_m@mail.ruПугачёваВ. В.PugachevaV. V.

Пугачева Валерия Викторовна – мл. науч. сотрудник

ул. Фрунзенская, 43, 223053, Минский р-н, д. Боровляны

Valeria V. Pugacheva – Junior researcher

43, Frunzenskaya Str., v. Borovliany, 223053, Minsk Region

V_V_Pugacheva@mail.ruГурьяноваИ. Е.GuryanovaI. E.

Гурьянова Ирина Евгеньевна – науч. сотрудник

ул. Фрунзенская, 43, 223053, Минский р-н, д. Боровляны

Irina E. Guryanova – Researcher

43, Frunzenskaya Str., v. Borovliany, 223053, Minsk Region

guryanovairina1985@gmail.comПоляковаЕ. А.PolyakovaE. A.

Полякова Екатерина Александровна – мл. науч. сотрудник

ул. Фрунзенская, 43, 223053, Минский р-н, д. Боровляны

Ekaterina A. Polyakova – Junior researcher

43, Frunzenskaya Str., v. Borovliany, 223053, Minsk Region

polyakovakat86@gmail.comМигасА. А.MigasA. A.

Мигас Александр Александрович – ст. науч. сотрудник

ул. Фрунзенская, 43, 223053, Минский р-н, д. Боровляны

Aleksandr A. Migas – Senior researcher

43, Frunzenskaya Str., v. Borovliany, 223053, Minsk Region

alexandr.migas@gmail.comХурсО. М.KhursO. M.

Хурс Ольга Михайловна – – канд. биол. наук, вед. науч. сотрудник

ул. Орловская, 66, 220053, г. Минск

Olga M. Khurs – Ph. D. (Biol.), Leading researcher

66, Orlovskaya Str., 223053, Minsk

khurs_om@inbox.ruШараповаС. О.SharapovaS. O.

Шарапова Светлана Олеговна – канд. биол. наук, вед. науч. сотрудник

ул. Фрунзенская, 43, 223053, Минский р-н, д. Боровляны

Svetlana O. Sharapova – Ph. D. (Biol.), Leading researcher

43, Frunzenskaya Str., v. Borovliany, 223053, Minsk Region

sharapovasv@gmail.comСаковичИ. С.SakovichI. S.

Сакович Инга Сергеевна – науч. сотрудник

ул. Фрунзенская, 43, 223053, Минский р-н, д. Боровляны

Inga S. Sakovich – Researcher

43, Frunzenskaya Str., v. Borovliany, 223053, Minsk Region

inga.sakovich@mail.ruАлешкевичС. Н.AleshkevichS. N.

Алешкевич Светлана Николаевна – врач-гематолог

ул. Фрунзенская, 43, 223053, Минский р-н, д. Боровляны

Svetlana N. Aleshkevich – Hematologist

43, Frunzenskaya Str., v. Borovliany, 223053, Minsk Region

Aleshkevich_s@mail.ruЖаранковаЮ. С.ZharankovaYu. S.

Жаранкова Юлия Сергеевна – врач-иммунолог

ул. Фрунзенская, 43, 223053, Минский р-н, д. Боровляны

Yulia S. Zharankova – Immunologist

43, Frunzenskaya Str., v. Borovliany, 223053, Minsk Region

marukovich85@mail.ruУгловаТ. А.UglovaT. A.

Углова Татьяна Алексеевна – канд. мед. наук, вед. науч. сотрудник, доцент

ул. Фрунзенская, 43, 223053, Минский р-н, д. Боровляны

Tatyana A. Uglova – Ph. D. (Med.), Leading researcher, Assistant Professor

43, Frunzenskaya Str., v. Borovliany, 223053, Minsk Region

druglova@mail.ruАлейниковаО. В.AleinikovaO. V.

Алейникова Ольга Витальевна – член-корреспондент, д-р мед. наук, профессор, гл. науч. сотрудник

ул. Фрунзенская, 43, 223053, Минский р-н, д. Боровляны

Olga V. Aleinikova – Corresponding Member, D. Sc. (Med.), Professor, Chief researcher

43, Frunzenskaya Str., v. Borovliany, 223053, Minsk Region

aleinikova2004@mail.ruРеспубликанский научно-практический центр детской онкологии, гематологии и иммунологииBelarusian Research Center for Pediatric Oncology, Hematology and ImmunologyРеспубликанский научно-практический центр «Мать и дитя»Republican Scientific and Practical Center “Mother and child”202005062020172221236Copyright © Белевцев М.В., Пугачёва В.В., Гурьянова И.Е., Полякова Е.А., Мигас А.А., Хурс О.М., Шарапова С.О., Сакович И.С., Алешкевич С.Н., Жаранкова Ю.С., Углова Т.А., Алейникова О.В., 20202020Белевцев М.В., Пугачёва В.В., Гурьянова И.Е., Полякова Е.А., Мигас А.А., Хурс О.М., Шарапова С.О., Сакович И.С., Алешкевич С.Н., Жаранкова Ю.С., Углова Т.А., Алейникова О.В.Belevtsev M.V., Pugacheva V.V., Guryanova I.E., Polyakova E.A., Migas A.A., Khurs O.M., Sharapova S.O., Sakovich I.S., Aleshkevich S.N., Zharankova Y.S., Uglova T.A., Aleinikova O.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vestimed.belnauka.by/jour/article/view/678

Первичные иммунодефициты (ПИД) – это обширная гетерогенная группа генетически обусловленных заболеваний, характеризующихся разнообразными нарушениями в работе иммунной системы. Типичными признаками ПИД являются ранняя манифестация, тяжелое течение, высокая летальность.

Генетически подтвержденный диагноз ПИД выставлен 191 пациенту (120 мужчинам и 71 женщине). Генетически верифицированные ПИД представлены 25 нозологиями. Помимо уже описанных другими авторами мутаций нами выявлены новые мутации, которые связывают с развитием ПИД. Всего нами выявлено 32 новые мутации, которые не были описаны ранее в литературе и онлайн-базах данных, из них 13 мутаций приводили к сдвигу рамки считывания и синтезу укороченного белка, функциональная активность которого была изменена. Среди выявленных нами новых мутаций на втором месте по частоте встречаемости были миссенс-мутации (п = 11). Мутации этого типа приводят к трансформации аминокислотной последовательности белка, что в свою очередь изменяет его структуру, а также функциональную активность.

Primary immunodeficiency diseases (PID) are a heterogeneous group of genetically determined diseases of the immune system. Patients with a PID are characterized by increased infectious sensitivity, a high rate of development of autoimmune diseases and malignant diseases. All these factors lead to a high incidence of early child mortality.

We identified 191 patients (120 males and 71 female) with genetically confirmed PID, which are represented by 25 nosologies. We found 32 variants that have not been previously described. Most of these variants were small deletions (n = 13) that lead to the synthesis of a shortened protein. Missense variants rank second in frequency (n = 11). Missense mutations lead to changes in the amino acid sequence of the protein. These mutations affect the structure of a protein and change the functional activity of a protein.

первичный иммунодефицитгенетическая диагностикановые мутацииprimary immunodeficiencygenetic diagnosisnew mutationsReferencesInternational Union of Immunological Societies: 2017 Primary Immunodeficiency Diseases Committee Report on Inborn Errors of Immunity / C. Picard [et al.] // J. Clin. Immunol. – 2018. – Vol. 38, N 1. – P. 96–128. https://doi.org/10.1007/s10875-017-0464-9Picard C., Bobby Gaspar H., Al-Herz W., Bousfina A., Casanoca J. L., Chatila T. [et al.]. International Union of Immunological Societies: 2017 Primary Immunodeficiency Diseases Committee Report on Inborn Errors of Immunity. Journal of Clinical Immunology, 2018, vol. 38, no. 1, pp. 96–128. https://doi.org/10.1007/s10875-017-0464-9Ensembl genome browser 95 [Electronic resource]. –Mode of access : http://www.ensembl.org/index.html. – Date of access : 03.12.2019.Ensembl genome browser 95. Available at: http://www.ensembl.org/index.html (accessed 03.12.2019).Protein structure analysis of mutations causing inheritable diseases. An e-Science approach with life scientist friendly interfaces / H. Venselaar [et al.] // BMC Bioinformatics. – 2010. – Vol. 11, N 1. – Art. 548. https://doi.org/10.1186/1471-2105- 11-548Venselaar H., Te Beek T. A. H., Kuipers R. K. P., Hekkelman M. L., Vriend G. Protein structure analysis of mutations causing inheritable diseases. An e-Science approach with life scientist friendly interfaces. BMC Bioinformatics, 2010, vol. 11, no. 1, art. 548. https://doi.org/10.1186/1471-2105-11-548Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2) / О. П. Рыжкова [и др.] // Мед. генетика. – 2019. – Т. 18, № 2. – С. 3–23.Ryzhkova O. P., Kardymon O. L., Prokhorchuk E. B., Konovalov F. A., Maslennikov A. B., Stepanov V. A. [et. al]. Guidance on the interpretation of human DNA sequence data obtained by mass parallel sequencing (MPS) methods (2018 edition, version 2). Meditsinskaya genetika = Medical genetics, 2019, vol. 18, no. 2. pp. 3–23 (in Russian).Политыко, А. Д. Геномные болезни человека. Анализ локуса 22q11 / А. Д. Политыко, О. М. Хурс, Т. Лир // Молек. и прикл. генетика. – 2009. – Т. 10. – С. 80–88.Polityko A. D., Khurs O. M., Lir T. Human genomic diseases. Locus analysis 22q11. Molekulyarnaya i prikladnaya genetika = Molecular and applied genetics, 2009, vol. 10, pp. 80–88 (in Russian).Исследование компонентов системы комплемента в дифференциальной диагностике врожденного (наследственного) ангионевротического отека / И. Е. Гурьянова [и др.] // Лаб. диагностика. Вост. Европа. – 2019. – Т. 8, № 4. – С. 553–564.Gur’yanova I. E., Korosteleva L. B., Polyakova E. A., Pugacheva V. V., Ermilova T. I., Skopovets E. Ya., Lyubushkin A. V., Zharankova Yu. S., Aleshkevich S. N., Belevtsev M. V. Study of the components of the complement system in differential diagnostics of congenital (hereditary) angioedema. Laboratornaya diagnostika. Vostochnaya Evropa = Laboratory diagnostics. Eastern Europe, 2019, vol. 8, no. 4. pp. 553–563 (in Russian).Heterozygous FOXN1 variants cause low TRECs and severe T cell lymphopenia, revealing a crucial role of FOXN1 in supporting early thymopoiesis / M. Bosticardo [et al.] // Am. J. Hum. Genet. – 2019. – Vol. 105, N 3. – P. 549–561. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2019.07.014Bosticardo M., Yamazaki Y., Cowan J., Giardino G., Corsino C., Scalia G. [et al.]. Heterozygous FOXN1 variants cause low TRECs and severe T cell lymphopenia, revealing a crucial role of FOXN1 in supporting early thymopoiesis. American Journal of Human Genetics, 2019, vol. 105, no. 3, pp. 549–561. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2019.07.014Late-onset combined immune deficiency associated to skin granuloma due to heterozygous compound mutations in RAG1 gene in a 14 years old male / S. O. Sharapova [et al.] // Hum. Immunol. – 2013. – Vol. 74, N 1. – P. 18–22. https://doi.org/10.1016/j.humimm.2012.10.010Sharapova S. O., Migas A., Guryanova I., Aleshkevich S., Kletski S., Durandy A., Belevtsev M. Late-onset combined immune deficiency associated to skin granuloma due to heterozygous compound mutations in RAG1 gene in a 14 years old male. Human Immunology, 2013, vol. 74, no. 1, рр. 18–22. https://doi.org/10.1016/j.humimm.2012.10.010Генотип-фенотипическая характеристика пациентов с синдромом Вискотт-Олдрич / С. О. Шарапова [и др.] // Проблемы здоровья и экологии. – 2011. – № 2. – С. 95–97.Sharapova S. O., Migas A. A., Uglova T. A., Byshneva L. N., Belevtsev M. V. Genotype-phenotypic characteristics of patients with Wiskott-Aldrich syndrome. Problemy zdorov’ya i ekologii = Problems of health and ecology, 2011, no. 2, рр. 95–97 (in Russian).Primary immunodeficienciecy mutation databases / M. Vihnen [et al.] // Adv. Genet. – 2001. – Vol. 43. – P. 103–108. https://doi.org/10.1016/s0065-2660(01)43005-7Vihinen M., Arredondo-Vega F. X., Casanova J. L., Etzioni A., Giliani S., Hammarstrom L. [et al.]. Primary immunodeficienciecy mutation databases. Advances in Genetics, 2001, vol. 43, рр. 103–108. https://doi.org/10.1016/s0065-2660(01)43005-7Mutations of the Wiskott-Aldrich syndrome protein (WASP): hotspots, effect on transcription, and translation and phenotype/genotype correlation / Y. Jin [et al.] // Blood. – 2004. – Vol. 104, N 13. – P. 4010–4019. https://doi.org/10.1182/blood-2003-05-1592Jin Y., Mazza C., Christie J. R., Giliani S., Fiorini M., Mella P. [et al.]. Mutations of the Wiskott-Aldrich syndrome protein (WASP): hotspots, effect on transcription, and translation and phenotype/genotype correlation. Blood, 2004, vol. 104, рр. 4010–4019. https://doi.org/10.1182/blood-2003-05-1592Thrasher, A. J. New insights into the biology of Wiskott-Aldrich syndrome (WAS) / A. J. Thrasher // Hematol. Am. Soc. Hematol. Educ. Program. – 2009. – Vol. 2009, N 1. – P. 132–138. https://doi.org/10.1182/asheducation-2009.1.132Thrasher A. J. New insights into the biology of Wiskott-Aldrich syndrome (WAS). Hematology. American Society of Hematology. Education Program, 2009, vol. 2009, no. 1, рр. 132–138. https://doi.org/10.1182/asheducation-2009.1.132ATM mutations on distinct SNP and STR haplotypes in ataxia-telangiectasia patients of differing ethnicities reveal ancestral founder effects / С. Campbell [et al.] // Hum. Mutat. – 2003. – Vol. 21, N 1. – P. 80–85. https://doi.org/10.1002/humu.10156Campbell C., Mitui M., Eng L., Coutinho G., Thorstenson Y., Gatti R. A. ATM mutations on distinct SNP and STR haplotypes in ataxia-telangiectasia patients of differing ethnicities reveal ancestral founder effects. Human Mutation, 2003, vol. 21, no. 1, pp. 80–85. https://doi.org/10.1002/humu.10156Perlman, S. Ataxia-Telangiectasia: diagnosis and treatment / S. Perlman, S. Becker-Catania, A. R. Gatti // Semin. Pediatr. Neurol. – 2003. – Vol. 10, N 3. – P. 173–182. https://doi.org/10.1016/s1071-9091(03)00026-3Perlman S., Becker-Catania S., Gatti R. A. Ataxia-Telangiectasia: diagnosis and treatment. Seminars in Pediatric Neurology, 2003, vol. 10, no. 3, pp. 173–182. https://doi.org/10.1016/s1071-9091(03)00026-3Chun, H. H. Ataxia-telangiectasia, an evolving phenotype/ H. H. Chun, R. A. Gatti // DNA Repair (Amst.). – 2004. – Vol. 3, N 8–9. – P. 1187–1196. https://doi.org/10.1016/j.dnarep.2004.04.010Chun H. H., Gatti R. A. Ataxia-telangiectasia, an evolving phenotype. DNA Repair, 2004, vol. 13, no. 8–9, pp. 1187– 1196. https://doi.org/10.1016/j.dnarep.2004.04.010Novel biallelic ATM mutations coexist with a mosaic form of triple X syndrome in an 11-year-old girl at remission after T cell acute leukemia / S. O. Sharapova [et al.] // Immunogenetics. – 2018. – Vol. 70, N 9. – P. 613–617. https://doi.org/10.1007/s00251-018-1056-4Sharapova S. O., Valochnik A. V., Guryanova I. E., Sakovich I. S., Aleinikova O. V. Novel biallelic ATM mutations coexist with a mosaic form of triple X syndrome in an 11-year-old girl at remission after T cell acute leukemia. Immunogenetics, 2018, vol. 70, no. 9, pp. 613–617. https://doi.org/10.1007/s00251-018-1056-4Иммунологический статус детей с врожденной агаммаглобулинемией / С. О. Шарапова [и др.] // Вес. Нац. aкад. навук Беларусі. Сер. мед. навук. – 2013. – № 2. – С. 19–29.Sharapova S. O., Pashchenko O. E., Migas A. A., Gur’yanova I. E., Kondratenko I. V., Belevtsev M. V., Aleinikova O. V. Immunological status of children with congenital agammaglobulinemia. Vestsi Natsyyanal’nai akademii navuk Belarusi. Seriya meditsinskikh navuk = Proceedings of the National Academy of Sciences of Belarus. Medical series, 2013, no. 2, pp. 19–29 (in Russian).Valiaho, J. BTKbase: the mutation database for X-linked agammaglobulinemia / J. Valiaho, E. Smith, M. Vihinen // Hum. Mutat. – 2006. – Vol. 27, N 12. – P. 1209–1217. https://doi.org/10.1002/humu.20410Valiaho J., Smith C. I., Vihinen M. BTKbase: the mutation database for X-linked agammaglobulinemia. Human Mutation, 2006, vol. 27, no. 12, pp. 1209–1217. https://doi.org/10.1002/humu.20410A genotype-phenotype correlation study in a group of 54 patients with X-linked agammaglobulinemia / E. LopezGrandos [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. – 2005. – Vol. 116, N 3. – P. 690–697. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2005.04.043Lopez-Granados E., Perez de Diego R., Ferreira Cerdan A., Fontan Casariego G., Garcia Rodriguez M. C. A genotype-phenotype correlation study in a group of 54 patients with X-linked agammaglobulinemia. The Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2005, vol. 116, no. 3, pp. 690–697. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2005.04.043Genetic and demographic features of X-linked agammaglobulinemia in Eastern and Central Europe A cohort study / B. Toth [et al.] // Mol. Immunol. – 2009. – Vol. 46, N 10. – P. 2140–2146. https://doi.org/10.1016/j.molimm.2009.03.012Toth B., Volokha A., Mihas A., Pac M., Bernatowska E., Kondratenko I. [et al.]. Genetic and demographic features of X-linked agammaglobulinemia in Eastern and Central Europe A cohort study. Molecular Immunology, 2009, vol. 46, no. 10, pp. 2140–2146. https://doi.org/10.1016/j.molimm.2009.03.012Michalovich, D. Activated PI3 kinase delta syndrome: from genetics to therapy / D. Michalovich, S. Nejentsev // Front. Immunol. – 2018. – Vol. 9. – Art. 369. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00369Michalovich D., Nejentsev S. Activated PI3 kinase delta syndrome: from genetics to therapy. Frontiers in Immunology, 2018, vol. 9, art. 369. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00369PI3Kδ and primary immunodeficiencies / C. Lucas [et al.] // Nat. Rev. Immunol. – 2016. – Vol. 16, N 11. – P. 702–714. https://doi.org/10.1038/nri.2016.93Lucas C. L., Chandra A., Nejentsev S., Condliffe A. M., Okkenhaug K. PI3Kδ and primary immunodeficiencies. Nature Reviews. Immunology, 2016, vol. 16, no. 11, pp. 702–714. https://doi.org/10.1038/nri.2016.93CYBB mutation analysis in X-linked chronic granulomatous disease / O. Jirapongsananuruk [et al.] // Clin. Immunol. – 2002. – Vol. 104, N 1. – P. 73–76. https://doi.org/10.1006/clim.2002.5230Jirapongsananuruk O., Niemela J. E., Malech H. L., Fleisher T. A. CYBB mutation analysis in X-linked chronic granulomatous disease. Clinical Immunology, 2002, vol. 104, no. 1, pp. 73–76. https://doi.org/10.1006/clim.2002.5230Hematologically important mutations: X-linked chronic granulomatous disease (third update) / D. Roos [et al.] // Blood Cells Mol. Dis. – 2010. – Vol. 45, N 3. – P. 246–265. https://doi.org/10.1016/j.bcmd.2010.07.012Roos D., Kuhns D. B., Maddalena A., Roesler J., Lopez J. A., Ariga T. Hematologically important mutations: X-linked chronic granulomatous disease (third update). Blood Cells, Molecules and Diseases, 2010, vol. 45, no. 3, pp. 246– 265. https://doi.org/10.1016/j.bcmd.2010.07.012Novel LRBA mutation and possible germinal mosaicism in a Slavic family / S. O. Sharapova [et al.] // J. Clin. Immunol. – 2018. – Vol. 38, N 4. – P. 471–474. https://doi.org/10.1007/s10875-018-0515-xSharapova S. O., Haapaniemi E., Sakovich I. S., Rojas J., Gamez-Diaz L., Mareika Y. E. [et al.]. Novel LRBA mutation and possible germinal mosaicism in a Slavic family. Journal of Clinical Immunology, 2018, vol. 38, no. 4, pp. 471–474. https://doi.org/10.1007/s10875-018-0515-x

The authors declare that there are no conflicts of interest present.