vestimИзвестия Национальной академии наук Беларуси. Серия медицинских наукProceedings of the National Academy of Sciences of Belarus, Medical series1814-60232524-2350The Republican Unitary Enterprise Publishing House "Belaruskaya Navuka"10.29235/1814-6023-2018-15-2-244-256vestim-437Research ArticleОБЗОРЫREVIEWSМОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ВЫСОКОДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫХ ФОРМ РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫMOLECULAR-GENETIC MARKERS OF HIGH-DIFFERENTIATED FORMS OF THYROID CANCERТузоваА. А.TuzavaH. A.

Тузова Анна Александровна – ст. науч. сотрудник.  

ул. П. Бровки, 3/3, 220013, г. Минск.

Hanna A. Tuzava – Senior researcher.

3/3, P. Browka Str.,  220013, Minsk.

tuzava@yahoo.comЛущикМ. Л.LushchykM. L.

Лущик Максим Леонидович – канд. мед. наук, доцент. 

ул. П. Бровки, 3/3, 220013, г. Минск.

Maxim L. Lushchyk – Ph. D. (Med.), Assistant Professor.  

3/3, P. Browka Str.,  220013, Minsk.

maxim.lushchyk@gmail.comДаниловаЛ. И.DanilovaL. I.

Данилова Лариса Ивановна – д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой. 

ул. П. Бровки, 3/3, 220013, г. Минск.

Larisa I. Danilova – D. Sc. (Med.), Professor, Head of  the Department. 

3/3, P. Browka Str.,  220013, Minsk.

kafendbelmapo@gmail.comБелорусская медицинская академия последипломного образования.Belarusian Medical Academy of Postgraduate Education.201825062018152244256Copyright © Тузова А.А., Лущик М.Л., Данилова Л.И., 20182018Тузова А.А., Лущик М.Л., Данилова Л.И.Tuzava H.A., Lushchyk M.L., Danilova L.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vestimed.belnauka.by/jour/article/view/437

Высокодифференцированная карцинома щитовидной железы становится все более распространенным и социально значимым заболеванием. Развитие патологии среди чрезвычайно распространенных доброкачественных узловых образований щитовидной железы создает дополнительные сложности для своевременной диагностики. Для улучшения диагностики и лечения патологии проведен анализ эффективности определения мутаций BRAF, RAS, PIK3CA, AKT1, PTEN, ТР53, TERT, RET/PTC, PAX8-PPARγ, CTNNB1 в материале с помощью тонкоигольной аспирационной биопсии при папиллярной, фолликулярной, медуллярной и анапластической карциноме, фолликулярной аденоме. На основании полученных данных сделан вывод, что комбинация двух и более биомаркеров в единую панель дает хороший результат, значимый для диагностики, прогноза появления и развития карциномы, а также для формирования плана дальнейшего наблюдения пациента. Для диагностики фолликулярных неоплазий предложена диагностическая панель из 7 генов: BRAF, KRAS, HRAS, NRAS, RET/PTC1, RET/PTC3, PAX8/PPARγ с чувствительностью 57–75 % и специфичностью 97–98 %. В случае цитологического ответа «атипия неопределенной степени злокачественности» или «фолликулярное поражение неопределенного значения» использование данной панели будет высокоэффективно. При подозрении на папиллярную карциному может быть исследован ген BRAF (чувствительность – 36 %, специфичность – 98 %) или панель генов BRAF, RAS, RET/PTC, PAX8/PPAR (чувствительность – 50–68 %, специфичность – 86–96 %). Тест-панели ThyroSeq версий 1 и 2, ThyGenX, RosettaGXReveal и ThyroidPrint с чувствительностью около 90 % многократно повышают качество диагностики, однако высокая стоимость и сложность в развертывании этих методик затрудняет использование их в качестве рутинных методов.

Highly differentiated carcinoma is becoming more generalized and socially significant disease. Being spread among the highly prevalent benign thyroid nodules, this pathology creates additional requirements for early diagnostics. Detection of certain mutations, like BRAF, RAS, PIK3CA, AKT1, PTEN, ТР53, TERT, RET/PTC, PAX8-PPARγ, CTNNB1 in the fine needle aspiration material of papillary, follicular, medullar and anaplastic thyroid carcinoma or follicular  adenoma of the thyroid is used for the improved diagnostics and correct treatment of this conditions. Authors consider, that combination of two biomarkers and more in a single test-panel will provide a diagnostically significant result for the detection and prognosis of the development of the carcinoma, what is important for the  creation of the patient’s follow up plan. As for the diagnostics of follicular neoplasias a diagnostic panel of 7 genes was proposed: BRAF, KRAS, HRAS, NRAS, RET/PTC1, RET/PTC3, PAX8/PPARγ with a sensitivity 57–75 % and specificity 97–98 %. In case of cytological result of “atipia of non identified malignancy potential” or “follicular lesion of non identified significance” usage of this panel will be highly effective. In case of papillary thyroid carcinoma suspicion a BRAF gene (sensitivity – 36 %, specificity – 98 %) or a gene-panel of BRAF, RAS, RET/PTC, PAX8/PPARγ (sensitivity – 50–68 %, specificity – 86–96 %) should be analyzed. Test-panels ThyroSeq (versions 1 and 2), ThyGenX, RosettaGXReveal and ThyroidPrintThyr with the sensitivity of about 90 % substantially increase the quality of diagnostics, however their cost and complexity in implication of this tests prevent their usage as routine methods.

высокодифференцированная карцинома щитовидной железыонкогенные мутацииBRAFRASPIK3CAAKT1PTENТР53TERTRET/PTCPAX8-PPARγCTNNB1микроРНКтеломеразаRosettaGXRevealAfirmaThyroSeqhighly differentiated thyroid carcinomaoncogenic mutationBRAFRASPIK3CAAKT1PTENТР53TERTRET/PTCPAX8-PPARγCTNNB1microRNAtelomeraseRosettaGXRevealAfirmaThyroSeqReferences25 лет против рака. Успехи и проблемы противораковой борьбы в Беларуси за 1990–2014 годы / А. Е. Океанов [и др.]. − Минск : Респ. науч. мед. б-ка, 2016. − 415 c.Okeanov A. E., Moiseev P. I., Evmenenko A. A., Levin L. F. 25 years contrary cancer. The successes and challenges of cancer control in Belarus for the years 1990–2014. Minsk, Republican Scientific Medical Library, 2016. 415 p. (in Russian).Распространенность тиреоидной патологии в Гомельской области на основании результатов скрининга лиц молодого возраста / Т. А. Леонова [и др.] // Лечеб. дело. − 2013. − № 5. − С. 58−62.Leonova T. A., Drozd V. M., Mityukova E. A., Platonova T. Yu., Lushchik M. L., Okulevich N. M. The prevalence of thyroid diseases  in the Gomel region on the basis of the results of screening young people.Lechebnoe delo [Therapeutics], 2013, no. 5, pp. 58−62 (in Russian).Рак щитовидной железы: современное состояние проблемы / М. Л. Лущик [и др.] // Лечеб. дело. − 2013. − № 5. − С. 48−53.Lushchik M. L., Drozd V. M., Branovan I., Demidchik Yu. E. Cancer of thyroid gland: contemporary overview of the problem. Le- chebnoe delo [Therapeutics], 2013, no. 5, pp. 48−53 (in Russian).Watanabe, S. Horizons in cancer research / S. Watanabe. − New York : Nova biomedical, 2015. − Vol. 55. – 175 p.Watanabe S. Horizons in cancer research. New York, Nova biomedical, 2015, vol. 55. 175 p.Anaplastic thyroid carcinoma: from clinicopathology to genetics and advanced therapies / E. Molinaro [et al.] // Nature Reviews Endocrinology. − 2017. − Vol. 13, N 11. − P. 644−660. DOI: 10.1038/nrendo.2017.76Molinaro E., Romei C., Biagini A., Sabini E., Agate L., Mazzeo S., Materazzi G., Sellari-Franceschini S., Ribechini A., Torregrossa L.,  Basolo F., Vitti P., Elisei R. Anaplastic thyroid carcinoma: from clinicopathology to genetics and advanced therapies. Nature Reviews Endocrinology, 2017, vol. 13, no. 11, pp. 644−660. DOI: 10.1038/nrendo.2017.76The usual ultrasonographic features of thyroid cancer are less frequent in small tumors that develop after a long latent period after the Chernobyl radiation release accident / V. M. Drozd [et al.] // Thyroid. − 2009. − Vol. 19, N 7. − P. 725−734. DOI: 10.1089/thy.2008.0238Drozd V. M., Lushchik M. L., Polyanskaya O. N., Fridman M. V., Demidchik Y. E., Lyshchik A. P., Biko J., Reiners C., Shibata Y.,  Saenko V. A., Yamashita S. The usual ultrasonographic features of thyroid cancer are less frequent in small tumors that develop after a long  latent period after the Chernobyl radiation release accident. Thyroid, 2009, vol. 19, no. 7, pp. 725−734. DOI: 10.1089/thy.2008.0238Valderrabano, P. Evaluation and management of indeterminate thyroid nodules: the revolution of risk stratification beyond cytological diagnosis / P. Valderrabano, B. McIver // Cancer Control. − 2017. − Vol. 24, N 5. − 14 p. DOI: 10.1177/1073274817729231Valderrabano P., McIver B. Evaluation and management of indeterminate thyroid nodules: the revolution of risk stratification beyond  cytological diagnosis. Cancer Control, 2017, vol. 24, no. 5, 14 p. DOI: 10.1177/1073274817729231 Li, P. Ultrasonic diagnosis for thyroid Hürthle cell tumor / P. Li, P. Liu, H. Zhang // Cancer Biomark. − 2017. − Vol. 20, N 3. − P. 235−240. DOI: 10.3233/CBM-160544Li P., Liu P., Zhang H. Ultrasonic diagnosis for thyroid Hürthle cell tumor. Cancer Biomarkers, 2017, vol. 20, no. 3, pp. 235−240.  DOI: 10.3233/CBM-160544Cancer risk stratification of indeterminate thyroid nodules: a cytological approach / P. Valderrabano [et al.] // Thyroid. − 2017. − Vol. 27, N10. − P. 1277−1284. DOI: 10.1089/thy.2017.0221Valderrabano P., Khazai L., Thompson Z. J., Leon M. E., Otto K. J., Hallanger-Johnson J. E., Wadsworth J. T., Wenig B. M., Chung C. H.,  Centeno B. A., McIver B. Cancer risk stratification of indeterminate thyroid nodules: A cytological approach. Thyroid, 2017, vol. 27, no. 10,  pp. 1277−1284. DOI: 10.1089/thy.2017.0221 Лущик, М. Л. Метод тонкоигольной аспирационной биопсии и оценка качества цитологического исследования образцов щитовидной железы, полученных на его основе / М. Л. Лущик, К. А. Веренич, А. А. Тузова // Сахаровские чтения 2012 года: эколо гические проблемы XXI века : материалы 12-й науч.-практ. конф., 17–18 мая 2012 г., г. Минск / Междунар. гос. экол. ун-т им. А. Д. Сахарова ; под общ. ред. С. П. Кундас, С. С. Позняк, Н. А. Лысухо. − Минск, 2012. − C. 48−49.Lushchik M. L., Verenich K. A., Tuzova A. A. Method of fine needle aspiration biopsy and evaluation of the quality of cytological  examination of thyroid gland obtained samples. Sakharovskie chteniya 2012 goda: ekologicheskie problemy XXI veka: materialy 12-i mezhdunarodnoi nauchnoi konferentsii (17−18 maya 2012 goda, Minsk) [Sakharov Readings 2012: environmental problems of the XXI century,  17−18 May, 2012, Minsk]. Minsk, International State Environmental University named after A. D. Sakharov, 2012, pp. 48−49 (in Russian).Nikiforov, Y. E. Molecular genetics and diagnosis of thyroid cancer / Y. E. Nikiforov, M. N. Nikiforova // Nature Reviews Endocri- nology. − 2011. − Vol. 7, N 10. − P. 569−580. DOI:10.1038/nrendo.2011.142Nikiforov Y. E., Nikiforova M. N. Molecular genetics and diagnosis of thyroid cancer. Nature Reviews Endocrinology, 2011, vol. 7,  no. 10, pp. 569−580. DOI: 10.1038/nrendo.2011.142Yang, S.-H. MAP kinase signaling cascades and transcriptional regulation / S.-H. Yang, A. D. Sharrocks, A. J. Whitmarsh // Gene. − 2013. − Vol. 513, N 1. − P. 1−13. DOI: 10.1016/j.gene.2012.10.033Yang S.-H., Sharrocks A. D., Whitmarsh A. J. MAP kinase signaling cascades and transcriptional regulation. Gene, 2013, vol. 513,  no. 1, pp. 1−13. DOI: 10.1016/j.gene.2012.10.033Dongyue S. Knockdown of IQGAP1 inhibits proliferation and epithelial-mesenchymal transition by Wnt/β-catenin pathway in thyroid cancer / S. Dongyue, L. Yang, S. Tao // OncoTargets and Therapy. − 2017. − Vol. 10. − P. 1549−1559. DOI: 10.2147/ott.s128564Dongyue S., Yang L., Tao S. Knockdown of IQGAP1 inhibits proliferation and epithelial-mesenchymal transition by Wnt/β-catenin  pathway in thyroid cancer. OncoTargets and Therapy, 2017, vol. 10, pp. 1549−1559. DOI: 10.2147/ott.s128564 Genetic and epigenetic alterations in differentiated thyroid carcinoma / A. C. Brehar [et al.] // J. of Medicine and Life. − 2013. − Vol. 6, N 4. − P. 403–408.Brehar A. C., Brehar F. M., Bulgar A. C., Dumitrache C. Genetic and epigenetic alterations in differentiated thyroid carcinoma.  Journal of Medicine and Life, 2013, vol. 6, no. 4, pp. 403–408.Mutations of the BRAF gene in human cancer / H. Davies [et al.] // Nature. − 2002. − Vol. 417, N 6892. − P. 949−954. DOI: 10.1038/nature00766Davies H., Bignell G. R., Cox C., Stephens P., Edkins S., Clegg S., Teague J., Woffendin H., Garnett M. J., Bottomley W., Davis N.,  Dicks E., Ewing R., Floyd Y., Gray K., Hall S., Hawes R., Hughes J., Kosmidou V., Menzies A., Mould C., Parker A., Stevens C., Watt S.,  Hooper S., Wilson R., Jayatilake H., Gusterson B. A., Cooper C., Shipley J., Hargrave D., Pritchard-Jones K., Maitland N., Chenevix-Trench G.,  Riggins G. J., Bigner D. D., Palmieri G., Cossu A., Flanagan A., Nicholson A., Ho J. W., Leung S. Y., Yuen S. T., Weber B. L., Seigler H. F.,  Darrow T. L., Paterson H., Marais R., Marshall C. J., Wooster R., Stratton M. R., Futreal P. A. Mutations of the BRAF gene in human cancer.  Nature, 2002, vol. 417, no. 6892, pp. 949−954. DOI: 10.1038/nature00766Nikiforov, Y. E. Thyroid carcinoma: molecular pathways and therapeutic targets / Y. E. Nikiforov // Modern Pathology. − 2008. − Vol. 21, Suppl. 2. − P. S37−S43. DOI: 10.1038/modpathol.2008.10Nikiforov Y. E. Thyroid carcinoma: molecular pathways and therapeutic targets. Modern Pathology, 2008, vol. 21, suppl. 2,  pp. S37−S43. DOI: 10.1038/modpathol.2008.10High prevalence of BRAF mutations in thyroid cancer: genetic evidence for constitutive activation of the RET/PTC-RAS-BRAF signaling pathway in papillary thyroid carcinoma / E. T. Kimura [et al.] // Cancer Research. − 2003. − Vol. 63, N 7. − P. 1454–1457.Kimura E. T., Nikiforova M. N., Zhu Z., Knauf J. A., Nikiforov Y. E., Fagin J. A. High prevalence of BRAF mutations in thyroid  cancer: genetic evidence for constitutive activation of the RET/PTC-RAS-BRAF signaling pathway in papillary thyroid carcinoma. Cancer Research, 2003, vol. 63, no. 7, pp. 1454–1457.BRAF mutation in papillary thyroid carcinoma / Y. Cohen [et al.] // J. of the National Cancer Institute.− 2003. − Vol. 95, N 8. − P. 625–627. DOI: 10.1093/jnci/95.8.625Cohen Y., Xing M., Mambo E., Guo Z., Wu G., Trink B., Beller U., Westra W. H., Ladenson P. W., Sidransky D. BRAF mutation in  papillary thyroid carcinoma. Journal of the National Cancer Institute, 2003, vol. 95, no. 8, pp. 625–627. DOI: 10.1093/jnci/95.8.625Частота мутации гена BRAF в папиллярном раке щитовидной железы у взрослых / С. В. Маньковская [и др.] // Вестн. Витеб. гос. мед. ун-та. − 2008. − T. 7, № 3.− C. 62–67.Man’kovskaya S. V., Demidchik Yu. E., Saenko V. A., Yamasita S. Frequency of BRAF mutation in papillary thyroid cancer in  adults. Vestnik Vitebskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta = Vestnik of Vitebsk State Medical University, 2008, vol. 7, no.3,  pp. 62–67 (in Russian).Optimizing surgical treatment of papillary thyroid carcinoma associated with BRAF mutation / L. Yip [et al.] // Surgery. − 2009. − Vol. 146, N 6. − P. 1215–1223. DOI: 10.1016/j.surg.2009.09.011Yip L., Nikiforova M. N., Carty S. E., Yim J. H., Stang M. T., Tublin M. J., Lebeau S. O., Hodak S. P., Ogilvie J. B., Nikiforov Y. E.  Optimizing surgical treatment of papillary thyroid carcinoma associatedwith BRAF mutation. Surgery, 2009, vol. 146, no. 6, pp. 1215–1223.  DOI: 10.1016/j.surg.2009.09.011BRAFV600E mutation is not associated with central lymph node metastasis in all patients with papillary thyroid cancer: Different histological subtypes and preoperative lymph node status should be taken into account / S. Y. Dong [et al.] // Oncology Letters. − 2017. − Vol. 14, N 4. − P. 4122–4134. DOI: 10.3892/ol.2017.6694Dong S. Y., Zeng R. C., Jin L. P., Yang F., Zhang X. J., Yao Z. H., Zhang X. H., Wang O. C. BRAFV600E mutation is not associated  with central lymph node metastasis in all patients with papillary thyroid cancer: Different histological subtypes and preoperative lymph  node status should be taken into account. Oncology Letters, 2017, vol. 14, no. 4, pp. 4122–4134. DOI: 10.3892/ol.2017.6694Generation of a potential prognostic matrix for papillary thyroid cancer that assesses age, tumor size, transforming growth Factor-β, and BRAFV600E mutation / P. Wang [et al.] // Oncology Research and Treatment.− 2017. − Vol. 40, N 10. − P. 586–592. DOI: 10.1159/000477909Wang P., Lun Y., Fu Y., Wang F., Zhao S., Wang Y., Hou X. Generation of a potential prognostic matrix for papillary thyroid cancer  that assesses age, tumor size, transforming growth factor-β, and BRAFV600E mutation. Oncology Research and Treatment, 2017, vol. 40,  no. 10, pp. 586–592. DOI: 10.1159/000477909Identification of long noncoding RNAs deregulated in papillary thyroid cancer and correlated with BRAFV600E mutation by bioinformatics integrative analysis / L. Goedert [et al.] // Scientific Reports. − 2017. − Vol. 7, N 1. − P. 1662–1683. DOI: 10.1038/s41598-017-01957-0Goedert L., Plaça J. R., Fuziwara C. S. Machado M. C., Plaça D. R., Almeida P. P., Sanches T. P., Santos J. F., Corveloni A. C.,  Pereira I. E., de Castro M. M., Kimura E. T., Silva W. A., Espreafico E. M. Identification of long noncoding RNAs deregulated in papillary  thyroid cancer and correlated with BRAFV600E mutation by bioinformatics integrative analysis. Scientific Reports, 2017, vol. 7, no. 1,  pp. 1662–1683. DOI: 10.1038/s41598-017-01957-0BRAF mutation predicts a poorer clinical prognosis for papillary thyroid cancer / M. Xing [et al.] // J. of Clinical Endocrinology and Metabolism. − 2005. − Vol. 90, N 12. − P. 6373–6379. DOI: 10.1210/jc.2005-0987Xing M., Westra W. H., Tufano R. P., Cohen Y., Rosenbaum E., Rhoden K. J., Carson K. A., Vasko V., Larin A., Tallini G., Tolaney S.,  Holt E. H., Hui P., Umbricht C. B., Basaria S., Ewertz M., Tufaro A. P., Califano J. A., Ringel M. D., Zeiger M. A., Sidransky D., Ladenson P. W.  BRAF mutation predicts a poorer clinical prognosis for papillary thyroid cancer. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2005,  vol. 90, no. 12, pp. 6373–6379. DOI: 10.1210/jc.2005-0987The BRAF mutation is useful for prediction of clinical recurrence in low-risk patients with conventional papillary thyroid carcinoma / T. Y. Kim [et al.] // Clinical Endocrinology. − 2006. − Vol. 65, N 3. − P. 364–368. DOI: 10.1111/j.1365-2265.2006.02605.xKim T. Y., Kim W. B., Rhee Y. S., Song J. Y., Kim J. M., Gong G., Lee S., Kim S. Y., Kim S. C., Hong S. J., Shong Y. K. The BRAF  mutation is useful for prediction of clinical recurrence in low-riskpatients with conventional papillary thyroid carcinoma. Clinical Endocrinology, 2006, vol. 65, no. 3, pp. 364–368. DOI: 10.1111/j.1365-2265.2006.02605.xThe oncogene BRAF V600E is associated with a high risk of recurrence and less differentiated papillary thyroid carcinoma due to the impairment of Na+/I- targeting to the membrane / G. Riesco-Eizaguirre [et al.] // Endocrine Related Cancer. − 2006. − Vol. 13, N 1. − P. 257–269. DOI: 10.1677/erc.1.01119Riesco-Eizaguirre G., Gutiérrez-Martinez P., Garcia-Cabezas M. A., Nistal M., Santisteban P. The oncogene BRAF V600E is associated with a high risk of recurrence and less differentiated papillary thyroid carcinoma due to the impairment of Na+/I- targeting to the  membrane. Endocrine Related Cancer, 2006, vol. 13, no. 1, pp. 257–269. DOI: 10.1677/erc.1.01119BRAF mutations are associated with some histological types of papillary thyroid carcinoma / V. Trovisco [et al.] // J. of Pathology.− 2004. − Vol. 202, N 2. − P. 247–251. DOI: 10.1002/path.1511Trovisco V., Vieira de Castro I., Soares P., Máximo V., Silva P., Magalhães J., Abrosimov A., Guiu X. M., Sobrinho-Simões M.  BRAF mutations are associated with some histological types of papillary thyroid carcinoma. The Journal of Pathology, 2004, vol. 202, no. 2,  pp. 247–251. DOI: 10.1002/path.1511Genotyping of an Italian papillary thyroid carcinoma cohort revealed high prevalence of BRAF mutations, absence of RAS mutations and allowed the detection of a new mutation of BRAF oncoprotein (BRAF(V599lns) / C. Carta [et al.] // Clinical Endocrinology. − 2006. − Vol. 64, N 1. − P. 105–109. DOI: 10.1111/j.1365-2265.2005.02401.xCarta C., Moretti S., Passeri L., Barbi F., Avenia N., Cavaliere A., Monacelli M., Macchiarulo A., Santeusanio F., Tartaglia M.,  Puxeddu E. Genotyping of an Italian papillary thyroid carcinoma cohort revealed high prevalence of BRAF mutations, absence of RAS mutations and allowed the detection of a new mutation of BRAF oncoprotein (BRAF(V599lns). Clinical Endocrinology, 2006, vol. 64, no. 1,  pp. 105–109. DOI: 10.1111/j.1365-2265.2005.02401.xHou, P. Functional characterization of the T1799-1801del and A1799-1816ins BRAF mutations in papillary thyroid cancer / P. Hou, D. Liu, M. Xing // Cell Cycle. − 2007. − Vol. 6, N 3. − P. 377–379. DOI: 10.4161/cc.6.3.3818Hou P., Liu D., Xing M. Functional characterization of the T1799-1801del and A1799-1816ins BRAF mutations in papillary thyroid  cancer. Cell Cycle, 2007, vol. 6, no. 3, pp. 377–379. DOI: 10.4161/cc.6.3.3818Oncogenic AKAP9-BRAF fusion is a novel mechanism of MAPK pathway activation in thyroid cancer / R. Ciampi // J. of Clinical Investigation. − 2005. − Vol. 115, N 1. − P. 94–101. DOI: 10.1172/jci23237Ciampi R., Knauf J. A., Kerler R., Gandhi M., Zhu Z., Nikiforova M. N., Rabes H. M., Fagin J. A., Nikiforov Y. E. Oncogenic  AKAP9-BRAF fusion is a novel mechanism of MAPK pathway activation in thyroid cancer. Journal of Clinical Investigation, 2005,  vol. 115, no. 1, pp. 94–101. DOI: 10.1172/jci23237New targeted therapies for anaplastic thyroid cancer / A. Antonelli [et al.] // Anti-CancerAgents in Medicinal Chemistry. − 2012. − Vol. 12, N 1. − P. 87–93. DOI: 10.2174/187152012798764732Antonelli A., Fallahi P., Ulisse S., Ferrari S. M., Minuto M., Saraceno G., Santini F., Mazzi V., D’Armiento M., Miccoli P. New targeted  therapies  for  anaplastic  thyroid  cancer.  Anti-Cancer AgentsinMedical Chemistry,  2012,  vol.  12,  no.  1,  pp.  87–93.  DOI:  10.2174/187152012798764732DUSP5 and DUSP6, two ERK specific phosphatases, are markers of a higher MAPK signaling activation in BRAF mutated thyroid cancers [Electronic resource] / C. Buffet [et al.] // PLoS One. − 2017. − Vol. 12, N 9. – P. e0184861. DOI: 10.1371/journal.pone.0184861Buffet C., Hecale-Perlemoine K., Bricaire L., Dumont F., Baudry C., Tissier F., Bertherat J., Cochand-Priollet B., Raffin-Sanson M. L.,  Cormier F., Groussin L. DUSP5 and DUSP6, two ERK specific phosphatases, are markers of a higher MAPK signaling activation in BRAF  mutated thyroid cancers. PLoS One, 2017, vol. 12, no. 9, p. e0184861. DOI: 10.1371/journal.pone.0184861The genetics of papillary microcarcinomas of the thyroid: diagnostic and prognostic implications / A. C.Rodrigues [et al.] // Current Genomics. − 2017. − Vol. 18, N 3. − P. 244–254. DOI: 10.2174/1389202918666170105094459Rodrigues A. C., Penna G., Rodrigues E. Castro P., Sobrinho-Simões M., Soares P. The genetics of papillary microcarcinomas of  the thyroid: diagnostic and prognostic implications. Current Genomics, 2017, vol. 18, no. 3, pp. 244–254. DOI: 10.2174/138920291866617010 5094459Suarez, H. G. Genetic alterations in epithelial human thyroid tumours / H. G. Suarez // Clinical Endocrinology. − 1998. − Vol. 48, N 5. − P. 531–546. DOI: 10.1046/j.1365-2265.1998.00443.xSuarez H. G. Genetic alterations in epithelial human thyroid tumours.Clinical Endocrinology, 1998, vol. 48, no. 5, pp. 531–546.  DOI: 10.1046/j.1365-2265.1998.00443.xHigh prevalence of activating ret protooncogene rearrangements, in thyroid tumors from patients who had received external radiation / A. Bounacer [et al.] // Oncogene. − 1997. − Vol. 15, N 11. − P. 1263−1273. DOI: 10.1038/sj.onc.1200206Bounacer A., Wicker R., Caillou B., Cailleux A. F., Sarasin A., Schlumberger M., Suárez H. G. High prevalence of activating ret  protooncogene rearrangements, in thyroid tumors from patients who had received external radiation. Oncogene, 1997, vol. 15, no. 11,  pp. 1263–1273. DOI: 10.1038/sj.onc.1200206Detection of RET/PTC transcripts in thyroid adenomas an adenomatous goiter by an RT-PTC method / Y. Ishizaka [et al.] // Oncogene. − 1991. − Vol. 6, N 9. − P. 1667–1672.Ishizaka Y., Kobayashi S., Ushijima T., Hirohashi S., Sugimura T., Nagao M. Detection of RET/PTC transcripts in thyroid adenomas an adenomatous goiter by an RT-PTC method. Oncogene, 1991, vol. 6, no. 9, pp. 1667–1672.Oncogenic rearrangements of the RET protooncogene in papillary thyroid carcinomas from children exposed to the Chernobyl nuclear accident / L. Fugazzola [et al.] // Cancer Research. − 1995. − Vol. 55, N 23. − P. 5617–5620.Fugazzola L., Pilotti S., Pinchera A., Vorontsova T. V., Mondellini P., Bongarzone I., Greco A., Astakhova L., Butti M. G., Demidchik E. P., Pacini F., Pierotti M. A. Oncogenic rearrangements of the RET protooncogene in papillary thyroid carcinomas from children exposed to the Chernobyl nuclear accident. Cancer Research, 1995, vol. 55, no. 23, pp. 5617–5620. High prevalence of RET rearrangement in thyroid tumors of children from Belarus after the Chernobyl reactor accident / S. Klugbauer [et al.] // Oncogene. − 1995. − Vol. 11, N 12. − P. 2459–2467.Klugbauer S., Lengfelder E., Demidchik E. P., Rabes H. M. High prevalence of RET rearrangement in thyroid tumors of children  from Belarus after the Chernobyl reactor accident. Oncogene, 1995, vol. 11, no. 12, pp. 2459–2467. Distinct pattern of ret oncogene rearrangements in morphological variants of radiation-induced and sporadic thyroid papillary carcinomas in children / Y. E. Nikiforov [et al.] // Cancer Research. − 1997. − Vol. 57, N 9. − P. 1690–1694.Nikiforov Y. E., Rowland J. M., Bove K. E., Monforte-Munoz H., Fagin J. A. Distinct pattern of ret oncogene rearrangements in  morphological variants of radiation-induced and sporadic thyroid papillary carcinomas in children. Cancer Research, 1997, vol. 57, no. 9,  pp. 1690–1694.Preferential induction of RET/PTC1 rearrangement by X-ray irradiation / T. Mizuno [et al.] // Oncogene. − 2000. − Vol. 19, N 3. − P. 438–443. DOI: 10.1038/sj.onc.1203343Mizuno T., Iwamoto K. S., Kyoizumi S., Nagamura H., Shinohara T., Koyama K., Seyama T., Hamatani K. Preferential induction  of RET/PTC1 rearrangement by X-ray irradiation. Oncogene, 2000, vol. 19, no. 3, pp. 438–443. DOI: 10.1038/sj.onc.1203343Ходьков, К. А. Молекулярно-генетические аспекты папиллярного рака щитовидной железы / К. А. Ходьков, А. Н. Косинец, У. Хессман // Вестн. Витеб. гос. мед.ун-та. − 2004. − Т. 3, № 4. − P. 24–29.Khod’kov K. A., Kosinets A. N., Khessman U. Molecular-genetic aspects of papillary thyroid cancer. Vestnik Vitebskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta = Vestnik of Vitebsk State Medical University, 2004, vol. 3, no. 4, pp. 24–29 (in Russian).Dose-dependent generation of RET/PTC in human thyroid cells after in vitro exposure to gamma-radiation: a model of carcinogenic chromosomal rearrangement induced by ionizing radiation / C. M. Caudill [et al.] // J. of Clinical Endocrinology and Metabolism. − 2005. − Vol. 90, N 4. − P. 2364–2369. DOI: 10.1210/jc.2004-1811Caudill C. M., Zhu Z., Ciampi R., Stringer J. R., Nikiforov Y. E. Dose-dependent generation of RET/PTC in human thyroid cells  after in vitro exposure to gamma-radiation: a model of carcinogenic chromosomal rearrangement induced by ionizing radiation. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2005, vol. 90, no. 4, pp. 2364–2369. DOI: 10.1210/jc.2004-1811Changes in the clinicopathological characteristics and genetic alterations of follicular thyroid cancer / Y. S. Song [et al.] // Europ. J. of Endocrinology. − 2017. − Vol. 17, N 6. − P. 465–473. DOI: 10.1530/eje-17-0456Song Y. S., Lim J. A., Min H. S. Kim M. J., Choi H., Cho S. W., Moon J. H., Yi K. H., Park D. J., Cho B. Y., Park Y. J. Changes in the  clinicopathological characteristics and genetic alterations of follicular thyroid cancer. European Journal of Endocrinology, 2017, vol. 17,  no. 6, pp. 465–473. DOI: 10.1530/eje-17-0456PAX8-PPARγ1 fusion oncogene in human thyroid carcinoma / T. G. Kroll [et al.] // Science. − 2000. − Vol. 289, N 5483. − P. 1357– 1360. DOI: 10.1126/science.289.5483.1357Kroll T. G., Sarraf P., Pecciarini L., Chen C. J., Mueller E., Spiegelman B. M., Fletcher J. A. PAX8-PPARγ1 fusion oncogene in human thyroid carcinoma. Science,2000, vol. 289, no. 5483, pp. 1357–1360. DOI: 10.1126/science.289.5483.1357RASpoint mutations and PAX8-PPARγrearrangement in thyroid tumors: evidence for distinct molecular pathways in thyroid follicular carcinoma / M. N. Nikiforova [et al.] // J. of Clinical Endocrinology and Metabolism. − 2003. − Vol. 88, N 5. − P. 2318–2326. DOI: 10.1210/ jc.2002-021907Nikiforova M. N., Lynch R. A., Biddinger P. W., Alexander E. K., Dorn G. W., Tallini G., Kroll T. G., Nikiforov Y. E. RASpoint  mutations and PAX8-PPARγ rearrangement in thyroid tumors: evidence for distinct molecular pathways in thyroid follicular carcinoma.  Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2003, vol. 88, no. 5, pp. 2318–2326. DOI: 10.1210/jc.2002-021907PAX8-PPAγ rearrangement is frequently detected in the follicular variant of papillary thyroid carcinoma / P. Castro [et al.] // J. of Clinical Endocrinology and Metabolism. − 2006. − Vol. 91, N 1. − P. 213–220. DOI: 10.1210/jc.2005-1336Castro P., Rebocho A. P., Soares R. J., Magalhaes J., Roque L., Trovisco V., Vieira de Castro I., Cardoso-de-Oliveira M., Fonseca E.,  Soares P., Sobrinho-Simoes M. PAX8-PPARγ rearrangement is frequently detected in the follicular variant of papillary thyroid carcinoma.  Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2006, vol. 91, no. 1, pp. 213–220. DOI: 10.1210/jc.2005-1336The PAX8/PPARγ fusion oncoprotein transforms immortalized human thyrocytes through a mechanism probably involving wild-type PPARγ inhibition / J. G. Powell [et al.] // Oncogene. − 2004. − Vol. 23, N 20. − P. 3634–3641. DOI: 10.1038/sj.onc.1207399Powell J. G., Wang X., Allard B. L. Sahin M., Wang X. L., Hay I. D., Hiddinga H. J., Deshpande S. S., Kroll T. G., Grebe S. K.,  Eberhardt N. L., McIver B. The PAX8/PPARγ fusion oncoprotein transforms immortalized human thyrocytes through a mechanism probaγ fusion oncoprotein transforms immortalized human thyrocytes through a mechanism proba fusion oncoprotein transforms immortalized human thyrocytes through a mechanism probably involving wild-type PPARγ inhibition. Oncogene, 2004, vol. 23, no. 20, pp. 3634–3641. DOI: 10.1038/sj.onc.1207399PAX8/PPARγ rearrangement in thyroid nodules predicts follicular-pattern carcinomas, in particular the encapsulated follicular variant of papillary carcinoma / J. Armstrong [et al.] // Thyroid. − 2014. − Vol. 24, N 9. − P. 1369–1374. DOI: 10.1089/thy.2014.0067Armstrong J., Yang H., Yip L., Ohori N. P., McCoy K. L., Stang M. T., Hodak S. P., Nikiforova M. N., Carty S. E., Nikiforov Y. E.  PAX8/PPARγ rearrangement in thyroid nodules predicts follicular-pattern carcinomas, in particular the encapsulated follicular variant of  papillary carcinoma. Thyroid, 2014, vol. 24, no. 9. pp. 1369–1374. DOI: 10.1089/thy.2014.0067Cree, I. A. Progress and potential of RAS mutation detection for diagnostics and companion diagnostics / I. A. Cree // Expert Review of Molecular Diagnostics. – 2016. – Vol. 16, N 10. – P. 1067–1072. DOI: 10.1080/14737159.2016.1221345Cree I. A. Progress and potential of RAS mutation detection for diagnostics and companion diagnostics. Expert Review of Molecular Diagnostics, 2016, vol. 16, no. 10, pp. 1067–1072. DOI:10.1080/14737159.2016.1221345Hobbs, G. A. RAS isoforms and mutations in cancer at a glance / G. A. Hobbs, C. J. Der, K. L. Rossman // J. of Cell Science. – 2016. – Vol. 129, N 7. – P. 1287–1292. DOI: 10.1242/jcs.182873Hobbs G. A., Der C. J., Rossman K. L. RAS isoforms and mutations in cancer at a glance. Journal of Cell Science, 2016, vol. 129,  no. 7, pp. 1287–1292. DOI: 10.1242/jcs.1828732015 Аmerican thyroid association management guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer: the american thyroid association guidelines task force on thyroid nodules and differentiated thyroid cancer / B. R. Haugen [et al.] // Thyroid. − 2016. − Vol. 26, N 1. − P. 1–133. DOI: 10.1089/thy.2015.0020Haugen B. R., Alexander E. K., Bible K. C., Doherty G. M., Mandel S. J., Nikiforov Y. E., Pacini F., Randolph G. W., Sawka A. M.,  Schlumberger M., Schuff K. G., Sherman S. I., Sosa J. A., Steward D. L., Tuttle R. M., Wartofsky L. 2015 American Thyroid Association  management guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer: the American Thyroid Association guidelines task force on thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid, 2016, vol. 26, no. 1, pp. 1–133. DOI: 10.1089/thy.2015.0020Akincilar, S. C. Reactivation of telomerase in cancer / S. C. Akincilar, B. Unal, V. Tergaonkar // Cellular and Molecular Life Sciences. − 2016. − Vol. 73, N 8. − P. 1659–1670. DOI: 10.1007/s00018-016-2146-9Akincilar S. C., Unal B., Tergaonkar V. Reactivation of telomerase in cancer. Cellular and Molecular Life Sciences, 2016, vol. 73,  no. 8, pp. 1659–1670. DOI: 10.1007/s00018-016-2146-9Eldholm, V. CTCF mediates the TERT enhancer-promoter interactions in lung cancer cells: identification of a novel enhancer region involved in the regulation of TERT gene / V. Eldholm, A. Haugen, S. Zienolddiny // Intern. J. of Cancer. − 2013. − Vol. 134, N 10. − P. 2305– 2313. DOI: 10.1002/ijc.28570Eldholm V., Haugen A., Zienolddiny S. CTCF mediates the TERT enhancer-promoter interactions in lung cancer cells: identification of a novel enhancer region involved in the regulation of TERT gene. International Journal of Cancer, 2013, vol. 134, no. 10, pp. 2305– 2313. DOI: 10.1002/ijc.28570The activating TERT promoter mutation C228T is recurrent in subsets of adrenal tumors / T. Liu [et al.] // Endocrine-Related Cancer. − 2014. − Vol. 21, N 3. − P. 427–434. DOI: 10.1530/erc-14-0016Liu T., Brown T., Juhlin C., Andreasson A., Wang N., Bäckdahl M., Healy J. M., Prasad M. L., Korah R., Carling T., Xu D., Larsson  C. The activating TERT promoter mutation C228T is recurrent in subsets of adrenal tumors. Endocrine-Related Cancer, 2014, vol. 21, no. 3,  pp. 427–434. DOI: 10.1530/erc-14-0016BRAF V600E and TERT promoter mutations cooperatively identify the most aggressive papillary thyroid cancer with highest recurrence / М. Xing [et al.] // J. of Clinical Oncology. − 2014. − Vol. 32, N 25. − P. 2718−2727.DOI: 10.1200/jco.2014.55.5094Xing М., Liu R., Liu X., Murugan A. K., Zhu G., Zeiger M. A., Pai S., Bishop J. BRAF V600E and TERT promoter mutations cooperatively identify the most aggressivepapillary thyroid cancer with highest recurrence. Journal of Clinical Oncology, 2014, vol. 32, no. 25,  pp. 2718–2727. DOI: 10.1200/jco.2014.55.5094Liu, R. TERT promoter mutations in thyroid cancer / R. Liu, М. Xing // Endocrine-Related Cancer. − 2016. − Vol. 23, N 3. − P. 143–155. DOI: 10.1530/ERC-15-0533Liu R., Xing М. TERT promoter mutations in thyroid cancer. Endocrine Related Cancer, 2016, vol. 23, no. 3, pp. 143–155. DOI:  10.1530/ERC-15-0533Молекулярная биология тиреоидной карциномы / С. П. Шевченко [и др.] // Вестн. Новосиб. гос. ун-та. Сер. Биология, клин. медицина. − 2011. − T. 9, № 4. − C. 200–206.Shevchenko S. P., Sidorov S. V., Kolesnikov N. N., Gulyaeva L. F. Molecular biology of thyroid carcinoma. Vestnik Novosibirskogo gosudarstvennogo universiteta. Seriya: Biologiya, klinicheskaya meditsina [Vestnik of the Novosibirsk State University. Series: Biology,  Clinical Medicine], 2011, vol. 9, no. 4, pр. 200–206 (in Russian).MicroRNA analysis as a potential diagnostic tool for papillary thyroid carcinoma / Y.-T. Chen [et al.] // Modern Pathology. – 2008. – Vol. 21, N 9. – P. 1139–1146. DOI: 10.1038/modpathol.2008.105Chen Y.-T., Kitabayashi N., Zhou X. T. Fahey T. J., Scognamiglio T. MicroRNA analysis as a potential diagnostic tool for papillary  thyroid carcinoma. Modern Pathology, 2008, vol. 21, no. 9, pp. 1139–1146. DOI: 10.1038/modpathol.2008.105The role of microRNAs in different types of thyroid carcinoma: a comprehensive analysis to find new miRNA supplementary therapies / S. Pishkari [et al.] // J. of Endocrinological Investigation. – 2017. – Vol. 41, N 3. – P. 269–283. DOI: 10.1007/s40618-017-0735-6Pishkari S., Paryan M., Hashemi M. J., Baldini E., Mohammadi-Yeganeh S. The role of microRNAs in different types of thyroid  carcinoma: a comprehensive analysis to find new miRNA supplementary therapies. Journal of Endocrinological Investigation, 2017, vol. 41,  no. 3, pp. 269–283. DOI: 10.1007/s40618-017-0735-6Тузова, А. А. Ранняя диагностика высокодифференцированного рака щитовидной железы – поиск молекулярных мишеней / А. А. Тузова, М. Л. Лущик, Ю. Е. Демидчик // ARSMedica. Искусство медицины: онкология. − 2012. − № 9. − С. 145−153.Tuzova A. A., Lushchik M. L., Demidchik Yu. E. An early diagnosis of highly differentiated thyroid cancer – searching for molecular models. ARS Medica. Iskusstvo meditsiny: onkologiya [ARS Medica. Skill of Medicine: Oncology], 2012, no. 9, pp. 145–153 (in Russian).Nikiforova, M. N. Molecular diagnostics and predictors in thyroid cancer / M. N. Nikiforova, Y. E. Nikiforov // Thyroid. − 2009. − Vol. 19, N 12. − P. 1351–1361. DOI: 10.1089/thy.2009.0240Nikiforova M. N., Nikiforov Y. E. Molecular diagnostics and predictors in thyroid cancer. Thyroid, 2009, vol. 19, no. 12, pp. 1351– 1361. DOI: 10.1089/thy.2009.0240Highly accurate diagnosis of cancer in thyroid nodules with follicular neoplasm/suspicious for a follicular neoplasm cytology by ThyroSeq v2 next-generation sequencing assay / Y. E. Nikiforov [et al.] // Cancer. − 2014. − Vol. 120, N 23. − P. 3627–3634. DOI: 10.1002/ cncr.29038Nikiforov Y. E., Carty S. E., Chiosea S. I., Coyne C., Duvvuri U., Ferris R. L., Gooding W. E., Hodak S. P., LeBeau S. O., Ohori N.  P., Seethala R. R., Tublin M. E., Yip L., Nikiforova M. N. Highly accurate diagnosis of cancer in thyroid nodules with follicular neoplasm/ suspicious for a follicular neoplasm cytology by ThyroSeq v2 next-generation sequencing assay. Cancer, 2014, vol. 120, no. 23, pp. 3627– 3634. DOI: 10.1002/cncr.29038Ali, S. Z. The Bethesda System for reporting thyroid cytopathology II / S. Z.Ali, E. S. Cibas // Acta Cytologica. − 2016. − Vol. 60, N 5. − P. 397−398. DOI: 10.1159/000451071Ali S. Z., Cibas E. S. The Bethesda System for reporting thyroid cytopathology II. Acta Cytologica, 2016, vol. 60, no. 5, pp. 397– 398. DOI: 10.1159/000451071Alsina, J. A concise atlas of thyroid cancer next-generation sequencing panel ThyroSeq v. 2 / J. Alsina, R. Alsina, S. A. Gulec // Molecular Imaging and Radionuclide Therapy. − 2016. − Vol. 26, Suppl. 1. − P. 102–117. DOI: 10.4274/2017.26.suppl.12Alsina J., Alsina R., Gulec S. A concise atlas of thyroid cancer next-generation sequencing panel ThyroSeq v. 2. Molecular Imaging and Radionuclide Therapy, 2016, vol. 26, suppl. 1, pp. 102–117. DOI: 10.4274/2017.26.suppl.12Targeted next generation sequencing panel (ThyroSeq) for detection of mutations in thyroid cancer / M. N. Nikiforova [et al.] // J. of Clinical Endocrinology and Metabolism. − 2013. − Vol. 98, N 11. − P. E1852–E1860. DOI: 10.1210/jc.2013-2292Nikiforova M. N., Wald A. I., Roy S., Durso M. B., Nikiforov Y. E. Targeted next generation sequencing panel (ThyroSeq) for detection of mutations in thyroid cancer. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2013, vol. 98, no. 11, pp. E1852–E1860. DOI: 10.1210/jc.2013-2292A systematic review of the methods of diagnostic accuracy studies of the Afirma gene expression classifier / Q.-Y. Duh [et al.] // Thyroid. − 2017. − Vol. 27, N 10. − P. 1215–1222. DOI: 10.1089/thy.2016.0656Duh Q.-Y., Busaidy N. L., Rahilly-Tierney C., Gharib H., Randolph G. A systematic review of the methods of diagnostic accuracy  studies of the Afirma gene expression classifier. Thyroid, 2017, vol. 27, no. 10, pp. 1215–1222. DOI: 10.1089/thy.2016.0656Triage of the indeterminate thyroid aspirate: What are the options for the practicing cytopathologist? / A. M. Onenerk [et al.] // Cancer Cytopathology. − 2017. − Vol. 125, N 6, Suppl. − P. 477–485. DOI: 10.1002/cncy.21828Onenerk A. M., Pusztaszeri M. P., Canberk S., Faquin W. C. Triage of the indeterminate thyroid aspirate: What are the options for the practicing cytopathologist? Cancer Cytopathology, 2017, vol. 125, no. 6, suppl., pp. 477–485. DOI: 10.1002/cncy.21828

The authors declare that there are no conflicts of interest present.