vestimИзвестия Национальной академии наук Беларуси. Серия медицинских наукProceedings of the National Academy of Sciences of Belarus, Medical series1814-60232524-2350The Republican Unitary Enterprise Publishing House "Belaruskaya Navuka"10.29235/1814-6023-2018-15-1-99-107vestim-419Research ArticleОБЗОРЫREVIEWSОПУХОЛЕВЫЕ СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ В КАНЦЕРОГЕНЕЗЕ МЕДУЛЛОБЛАСТОМЫ У ДЕТЕЙROLE OF CANCER STEM CELLS IN PEDIATRIC MEDULLOBLASTOMA CARCINOGENESISЧернышЕ. Ю.ChernyshElena Y.

науч. сотрудник

ул. Ф. Скорины, 24, 220114, г. Минск

Researcher

24, F. Skoriny Str., 220114, Minsk

laoris@ymail.comНиколаевичЛ. Н.NikolaevichLarisa N.

канд. биол. наук, доцент, заведующий лабораторией

ул. Академическая, 28, 220072, г. Минск

Ph. D. (Biol.), Assistant Professor, Head of the Laboratory

28, Akademicheskaya Str., 220072, Minsk

nikolarisa@tut.byПархачЛ. П.ParkhachLudmila P.

канд. биол. наук, доцент, ученый секретарь

ул. Ф. Скорины, 24, 220114, г. Минск

Ph. D. (Biol.), Assistant Professor, Scientific Secretary

24, F. Skoriny Str., 220114, Minsk

parkhachlp@mail.ruРеспубликанский научно-практический центр неврологии и нейрохирургииRepublican Research and Clinical Center of Neurology and NeurosurgeryИнститут физиологии НАН БеларусиInstitute of Physiology of the National Academy of Sciences of Belarus20180403201815199107Copyright © Черныш Е.Ю., Николаевич Л.Н., Пархач Л.П., 20182018Черныш Е.Ю., Николаевич Л.Н., Пархач Л.П.Chernysh E.Y., Nikolaevich L.N., Parkhach L.P.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vestimed.belnauka.by/jour/article/view/419

Медуллобластома относится к группе злокачественных новообразований эмбрионального генеза и является самой распространенной злокачественной солидной опухолью у детей и подростков. Современные технологии лечения медуллобластомы, включающие хирургическое лечение в сочетании с радио-, химио- и адъювантной терапией, позволили значительно улучшить результаты лечения, однако показатель выживаемости еще далек от идеального. Сложность лечения заключается в том, что по своему клеточную составу опухоли гетерогенны, а раз- ные клетки имеют различные уровни чувствительности к действию химиотерапевтических лекарственных средств. Среди популяции опухолевых клеток особо выделяют малочисленную группу стволовых клеток, которые являются важным звеном в инициации, поддержании и прогрессировании первичного и продолженного роста опухоли. Ключевыми свойствами опухолевых стволовых клеток являются неограниченные возможности самообновления, миграции в пределах паренхимы мозга, гипоксический тип метаболизма и локализация в максимально гипоксичных зонах опухоли. В работе проанализированы имеющиеся на сегодняшний день литературные данные об опухолевых стволовых клетках в медуллобластомах у детей, их основные маркеры и особенности, позволяющие им проявлять свойства химио- и радиорезистентности. 

Medulloblastoma refers to the group of malignant brain tumors of embryonic origin. It is the most common malignant primary tumor in children. Present-day technologies of medulloblastoma treatment include surgical methods combined with radio-, chemo- and adjuvant therapies allowed one to bring a vast improvement in results of tumor treatment. However, the survival rates are still far from ideal. Difficulties of treatment consist in tumor cell heterogeneity – various cells exhibit different properties and levels of sensitivity to chemotherapeutic drugs. Cell heterogeneity is an unsolved problem in oncology. Among the population of cancer cells is a small group of cancer stem cells, which is revealed to be the main element in initiation, maintenance and progression of a tumor growth. Cancer stem cell key properties are the unrestricted ability to self-renewal, migration within brain parenchyma, hypoxic type of metabolism and localization in the most hypoxic regions of tumor. We analyzed all literature data about medulloblastoma cancer stem cells in children, their main markers and properties, which allow them to express chemo- and radioresistance. 

медуллобластомаопухолевые стволовые клеткиCD133гетерогенностьголовной мозгmedulloblastomacancer stem cellsCD133heterogeneitybrainReferencesРыжова, М. В. Сравнительная характеристика молекулярно-генетических аберраций в медуллобластомах / М. В. Рыжова, Л. В. Шишкина // Вопр. нейрохирургии им. Н. Н. Бурденко. – 2012. – Т. 76, № 6. – С. 66–72.Ryshova M. V., Shishkina L. V. Comparative analysis of molecular-genetical aberrations in medulloblastomas. Voprosy neirohirurgii imeni N. N. Burdenko [Burdenko’s Journal of Neurosurgery], 2012, vol. 76, no. 6, pp. 66–72 (in Russian).Семенова, В. М. Возможности метода культивирования тканей в исследовании биологических свойств стволовых опухолевых клеток злокачественных глиом головного мозга / В. М. Семенова, Д. М. Егорова, Л. П. Стайно // Клеточные культуры : информ. бюл. – 2016. – Вып. 32. – С. 62–81.Semenova V. M., Egorova D. M., Stajni L. P. Possibilities of cultural method in investigation of cancer stem cells biological treats in malignant brain gliomas. Kletochnye kul’tury: informatsionnyi byulleten’[Cell cultures: newsletter], 2016, iss. 32, pp. 62–81 (in Russian).Li, Z. CD133: a stem cell biomarker and beyond / Z. Li // Experimental Hematology and Oncology. – 2013. – Vol. 2, N 1. – P. 17.Li Z. CD133: a stem cell biomarker and beyond. Experimental Hematology and Oncology, 2013, vol. 2, no. 1, p. 17. DOI: 10.1186/2162-3619-2-17Identification of CD15 as a marker for tumor-propagating cells in a mouse model of medulloblastoma / T.-A. Read [et al.] // Cancer Cell. – 2009. – Vol. 15, N 2. – P. 135–147.Read T.-A., Fogarty M. P., Markant S. L., McLendon R. E., Wei Zh., Ellison D. W., Febbo Ph. G., Wechsler-Reya R. J. Identification of CD15 as a marker for tumor-propagating cells in a mouse model of medulloblastoma. Cancer Cell, 2009, vol. 15, no. 2, pp. 135–147. DOI: 10.1016/j.ccr.2008.12.016Pediatric medulloblastoma xenografts including molecular subgroup 3 and CD133+ and CD15+ cells are sensitive to killing by oncolytic herpes simplex viruses / G. K. Friedman [et al.] // Neuro-Oncology. – 2016. – Vol. 18, N 2. – P. 227–235.Friedman G. K., Moore B. P., Nan L., Kelly V. M., Etminan T., Langford C. P., Xu H., Han X., Markert J. M., Beierle E. A., Gillespie G. Y. Pediatric medulloblastoma xenografts including molecular subgroup 3 and CD133+ and CD15+ cells are sensitive to killing by oncolytic herpes simplex viruses. Neuro-Oncology, 2016, vol. 18, no. 2, pp. 227–235. DOI: 10.1093/ neuonc/nov123Differential expression of the CD44 molecule in human brain tumors / M. C. Kuppner [et al.] // Intern. J. of Cancer. – 1992. – Vol. 50, N 4. – P. 572–577.Kuppner M. C., Van Meir E., Gauthier T., Hamou M.-F., de Tribolet N. Differential expression of the CD44 molecule in human brain tumors. International Journal of Cancer, 1992, vol. 50, no. 4, pp. 572–577. DOI: 10.1002/ijc.2910500414Isolation and characterization of cancer stem cells from medulloblastoma / J. Liu [et al.] // Genetics and Molecular Research. – 2015. – Vol. 14, N 2. – P. 3355–3361.Liu J., Chi N., Zhang J. Y., Zhu W., Bian Y. S., Chen H. G. Isolation and characterization of cancer stem cells from medulloblastoma. Genetics and Molecular Research, 2015, vol. 14, no. 2, pp. 3355–3361. DOI: 10.4238/2015.april.13.15Deconstruction of medulloblastoma cellular heterogeneity reveals differences between the most highly invasive and self-renewing phenotype / L. C. Morrison [et al.] // Neoplasia. – 2013. – Vol. 15, N 4. – P. 384–398.Morrison L. C., McClelland R., Aiken Ch., Bridges M., Liang L., Wang X., di Curzio D., del Bigio M. R., Taylor M. D., Werbowetski-OgilvieT. E. Deconstruction of medulloblastoma cellular heterogeneity reveals differences between the most highly invasive and self-renewing phenotype. Neoplasia, 2013, vol. 15, no. 4, pp. 384–398. DOI: 10.1593/neo.13148An epigenetic gateway to brain tumor cell identity / S. C. Mack [et al.] // Nature Neuroscience. – 2016. – Vol. 19, N 1. – P. 10–19.Mack S. C., Hubert Ch. G., Miller T. E., Taylor M. D., Rich J. N. An epigenetic gateway to brain tumor cell identity. Nature Neuroscience, 2016, vol. 19, no. 1, pp. 10–19. DOI: 10.1038/nn.4190Brain tumor stem cells: molecular characteristics and their impact on therapy / D. L. Schonberg [et al.] // Molecular Aspects of Medicine. – 2014. – Vol. 39. – P. 82–101.Schonberg D. L., Lubelski D., Miller T. E., Rich J. N. Brain tumor stem cells: molecular characteristics and their impact on therapy. Molecular Aspects of Medicine, 2014, vol. 39, pp. 82–101. DOI: 10.1016/j.mam.2013.06.004Aberrant signaling pathways in medulloblastomas: a stem cell connection / C. O. Rodini [et al.] //Arquivos de NeuroPsiquiatria. – 2010. – Vol. 68, N 6. – P. 947–952.Rodini C. O., Suzuki D. E., Nakahata A. M., Pereira M. C. L., Janjoppi L., Toledo S. R. C., Okamoto O. K. Aberrant signaling pathways in medulloblastomas: a stem cell connection. Arquivos de Neuro-Psiquiatria, 2010, vol. 68, no. 6, pp. 947–952. DOI: 10.1590/s0004-282x2010000600021Diaz, A. Therapeutic approaches to target cancer stem cells / A. Diaz, K. Leon // Cancers. – 2011. – Vol. 3, N 4. – P. 3331–3352.Diaz A., Leon K. Therapeutic approaches to target cancer stem cells. Cancers, 2011, vol. 3, no. 4, pp. 3331–3352. DOI: 10.3390/cancers3033331Both CD133+ and CD133– medulloblastoma cell lines express ligands for triggering NK receptors and are susceptible to NK-mediated cytotoxicity / R. Castriconi [et al.] // Europ. J. of Immunology. – 2007. – Vol. 37, N 11. – P. 3190–3196.Castriconi R., Dondero A., Negri F., Bellora F., Nozza P., Carnemolla B., Raso A., Moretta L., Moretta A., Bottino C. Both CD133+ and CD133– medulloblastoma cell lines express ligands for triggering NK receptors and are susceptible to NKmediated cytotoxicity. European Journal of Immunology, 2007, vol. 37, no. 11, pp. 3190–3196. DOI: 10.1002/eji.200737546Medulloblastoma stem cells: Promising targets in medulloblastoma therapy / G.-H. Huang [et al.] // Cancer Science. – 2016. – Vol. 107, N 5. – P. 583–589.Huang G.-H., Xu Q.-F., Cui Y.-H., Li N., Bian X.-W., LvSh.-Q. Medulloblastoma stem cells: Promising targets in medulloblastoma therapy. Cancer Science, 2016, vol. 107, no. 5, pp. 583–589. DOI: 10.1111/cas.12925Heppner, G. H. Tumor heterogeneity / G. H. Heppner // Cancer Research. – 1984. – Vol. 44, N 6. – P. 2259–2265.Heppner G. H. Tumor heterogeneity. Cancer Research, 1984, vol. 44, no. 6, pp. 2259–2265.Visvader, J. E. Cells of origin in cancer / J. E. Visvader // Nature. – 2011. – Vol. 469, N 7330. – P. 314–322.Visvader J. E. Cells of origin in cancer. Nature, 2011, vol. 469, no. 7330, pp. 314–322. DOI: 10.1038/nature09781Tumor heterogeneity is an active process maintained by a mutant EGFR-induced cytokine circuit in glioblastoma / M.-d.-M. Inda [et al.] // Genes and Development. – 2010. – Vol. 24, N 16. – P. 1731–1745.Inda M.-d.-M., Bonavia R., Mukasa A., Narita Y., Sah D. W. Y., Vandenberg S., Brennan C., Johns T. G., Bachoo R., Hadwiger P., Tan P., DePinho R. A., Cavenee W., Furnari F. Tumor heterogeneity is an active process maintained by a mutant EGFR-induced cytokine circuit in glioblastoma. Genes and Development, 2010, vol. 24, no. 16, pp. 1731–1745. DOI: 10.1101/ gad.1890510Snijder, B. Origins of regulated cell-to-cell variability / B. Snijder, L. Pelkmans // Nature Rev. Molecular Cell Biology. – 2011. – Vol. 12, N 2. – P. 119–125.Snijder B., Pelkmans L. Origins of regulated cell-to-cell variability. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2011, vol. 12, no. 2, pp. 119–125. DOI: 10.1038/nrm3044Marusyk, F. Tumor heterogeneity: causes and consequences / F. Marusyk, K. Polak // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Rev. on Cancer. – 2010. – Vol. 1805, N 1. – P. 105–117.Marusyk F., Polak K. Tumor heterogeneity: causes and consequences. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Reviews on Cancer, 2010, vol. 1805, no. 1, pp. 105–117. DOI: 10.1016/j.bbcan.2009.11.002Pietras, A. Cancer stem cells in tumor heterogeneity / A. Pietras // Advances in Cancer Research. – 2011. – Vol. 112. – P. 255–281.Pietras A. Cancer stem cells in tumor heterogeneity. Advances in Cancer Research, 2011, vol. 112, pp. 255–281. DOI: 10.1016/B978-0-12-387688-1.00009-0Histological grade heterogeneity in multifocal prostate cancer. Biological and clinical implications / E. T. Ruijter [et al.] // J. of Pathology. – 1996. – Vol. 180, N 3. – P. 295–299.Ruijter E. T., van de Kaa C. A., Schalken J. A., Debruyne F. M., Ruiter D. J. Histological grade heterogeneity in multifocal prostate cancer. Biological and clinical implications. Journal of Pathology, 1996, vol. 180, no. 3, pp. 295–299. DOI: 10.1002/(SICI)1096-9896(199611)180:33.0.CO;2-WGenetic clonal diversity predicts progression to esophageal adenocartinoma / С. C. Maley [et al.] // Nature Genetics. – 2006. – Vol. 38, N 4. – P. 468–473.Maley С. C., Galipeau P. C., Finley J. C., Wongsurawat V. J., Li X., Sanchez C. A., Paulson T. G., Blount P. L., Risques R.-A., Rabinovitch P. S., Reid B. J. Genetic clonal diversity predicts progression to esophageal adenocartinoma. Nature Genetics, 2006, vol. 38, no. 4, pp. 468–473. DOI: 10.1038/ng1768Немцова, М. В. Клеточная гетерогенность в опухоли / М. В. Немцова // Мед. генетика. – 2012. – Т. 11, № 11 (125). – С. 3–12.Nemcova M. V. Cell heterogeneity in tumor. Medicinskaya genetika [Medical genetics], 2012, vol. 11, no. 11 (125), pp. 3–12 (in Russian).Adaptive therapy / R. A. Gatenby [et al.] // Сancer Research. – 2009. – Vol. 69, N 11. – P. 4894–4903.Gatenby R. A., Silva A. S., Gilities R. J., Frieden B. R. Adaptive therapy. Сancer Research, 2009, vol. 69, no. 11, pp. 4894–4903. DOI: 10.1158/0008-5472.can-08-3658Николаевич, Л. Н. Инновационные научные методы повышения эффективности диагностики и лечения глиом головного мозга / Л. Н. Николаевич, М. В. Талабаев // Наука, инновации, инвестиции : сб. материалов 2-го Белорус.-Латв. форума, 11–12 дек. 2014 г. / БНТУ, Науч.-технол. парк БНТУ «Политехник». – Минск, 2014. – С. 49–51.Nikilaevich L. N., Talabaev M. V. Innovative scientific methods of improvement the effectiveness of glioma diagnostics and treatment. Nauka, innovatsii, investitsii: sbornik materialov 2-go Belorussko-Latviiskogo foruma (11–12 dekabrya 2014 g.) [Science, innovations, investments: a collection of materials of the 2nd Belarusian-Latvian Forum (December 11–12, 2014)]. Minsk, 2014, pp. 49–51 (in Russian).Николаевич, Л. Н. Изучение воздействия препарата «Арглабин» на глиальные опухоли / Л. Н. Николаевич, И. В. Залуцкий, М. А. Адекенов // Рос. биотерапевт. журн. – 2014. – Т. 13, № 1. – С. 114.Nikolaevich L. N., Zalutsky I. V., Adekenov S. M. Investigation the exposure to the drug “Arglabin” on the glial tumor. Rossijski bioterapevticheskii zhurnal [Russian biotherapeutical journal], 2014, vol. 13, no. 1, p. 114 (in Russian).Sensitivity of clonogenic human medulloblastoma tumor cells to influence of antitumoral preparation «Arglabin»: innovative approach / L. N. Nikolaevich [et al.] // Science. Innovation. Production : proc. of the 3rd Belarus-Korea Forum (Oct. 16–17, 2014) / BNTU, Park of BNTU «Polytechnic». – Minsk, 2014. − P. 7–8.Nikolaevich L. N., Zalutsky I. V., Talabaev M. V., Adekenov S. M., Sirota V. B. Sensitivity of clonogenic human medulloblastoma tumor cells to influence of antitumoral preparation «Arglabin»: innovative approach. Science. Innovation. Production: Proceedings of the 3rd Belarus-Korea Forum (October 16–17, 2014). Minsk, 2014, pp. 7–8.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.