vestimИзвестия Национальной академии наук Беларуси. Серия медицинских наукProceedings of the National Academy of Sciences of Belarus, Medical series1814-60232524-2350The Republican Unitary Enterprise Publishing House "Belaruskaya Navuka"10.29235/1814-6023-2025-22-4-281-292vestim-1054Research ArticleКЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МЕДИЦИНАCLINICAL AND EXPERIMENTAL MEDICINEМинимизация иммуносупрессивной терапии с использованием мезенхимальных стволовых клеток при трансплантации печени у пациентов с почечным повреждениемMinimization of immunosuppressive therapy using mesenchymal stem cells in liver transplantation in patients with renal injuryhttps://orcid.org/0000-0002-8536-6911КоротковС. В.KorotkovS. V.

Коротков Сергей Владимирович – канд. мед. наук, доцент

ул. Семашко, 8, 220045, г. Минск

Sergey V. Korotkov – Ph. D. (Med.), Associate Professor

8, Semashko Str., 220045, Minsk

skorotkov@tut.byhttps://orcid.org/0000-0002-0966-7456ЮркинаЕ. Г.YurkinaE. G.

Юркина Екатерина Геннадьевна ‒ врач клинической лабораторной диагностики

ул. Семашко, 8, 220045, г. Минск

Ekaterina G. Yurkina ‒ Doctor of clinical laboratory diagnostics

8, Semashko Str., 220045, Minsk

ekatherina999@mail.ruСымановичА. А.SymanovichA. A.

Сыманович Алла Александровна ‒ канд. биол. наук, доцент

ул. Семашко, 8, 220045, г. Минск

Alla A. Symanovich ‒ Ph. D. (Biol.), Associate Professor

8, Semashko Str., 220045, Minsk

aleftyna@tut.byhttps://orcid.org/0000-0001-7147-4834НазароваЕ. А.NazarovaE. A.

Назарова Екатерина Александровна ‒ канд. биол. наук, доцент

ул. Семашко, 8, 220045, г. Минск

Ekaterina A. Nazarova ‒ Ph. D. (Biol.), Associate Pro- fessor

8, Semashko Str., 220045, Minsk

k.nazarova-86@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0002-3017-8056ШтуричИ. П.ShturichI. P.

Штурич Иван Павлович – канд. мед. наук, доцент

ул. Семашко, 8, 220045, г. Минск

Ivan P. Shturich – Ph. D. (Med.), Associate Professor

8, Semashko Str., 220045, Minsk

ivan.shturich@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1965-1850ДзядзькоА. М.Dzyadz’koА. M.

Дзядзько Александр Михайлович – д-р мед. наук, профессор

ул. Семашко, 8, 220045, г. Минск

Alexandr M. Dzyadz’ko – D. Sc. (Med.), Professor

8, Semashko Str., 220045, Minsk

2726996@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-3011-2287КривенкоС. И.KrivenkoS. I.

Кривенко Светлана Ивановна – д-р мед. наук, профессор

ул. Семашко, 8, 220045, г. Минск

Svetlana I. Krivenko – D. Sc. (Med.), Professor

8, Semashko Str., 220045, Minsk

svtl_kr@tut.byhttps://orcid.org/0000-0001-7023-4767РуммоО. О.RummoO. O.

Руммо Олег Олегович – академик, д-р мед. наук, профессор, директор

ул. Семашко, 8, 220045, г. Минск

 

Oleg O. Rummo – Academician, D. Sc. (Med.), Professor, Director

8, Semashko Str., 220045, Minsk

olegrumm@tut.byМинский научно-практический центр хирургии, трансплантологии и гематологииMinsk Scientific and Practical Center for Surgery, Transplantology and Hematology202504122025224281292Copyright © Коротков С.В., Юркина Е.Г., Сыманович А.А., Назарова Е.А., Штурич И.П., Дзядзько А.М., Кривенко С.И., Руммо О.О., 20252025Коротков С.В., Юркина Е.Г., Сыманович А.А., Назарова Е.А., Штурич И.П., Дзядзько А.М., Кривенко С.И., Руммо О.О.Korotkov S.V., Yurkina E.G., Symanovich A.A., Nazarova E.A., Shturich I.P., Dzyadz’ko А.M., Krivenko S.I., Rummo O.O.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vestimed.belnauka.by/jour/article/view/1054

Цель исследования – оценить эффективность применения мезенхимальных стволовых клеток (МСК) для минимизации нефротоксичного воздействия такролимуса у реципиентов печеночного трансплантата с высоким риском развития острого почечного повреждения.

В рандомизированном проспективном исследовании приняли участие 60 пациентов после трансплантации печени: 30 пациентов получали комбинированную терапию МСК (локальное внутрипортальное и системное внутривенное введение), 30 человек ‒ стандартную иммуносупрессивную терапию. В группе МСК установлено более быстрое восстановление функции трансплантата с ускоренным снижением АЛТ на 7-е и 10-е сутки (p < 0,05) при статистически значимо более низкой концентрации такролимуса во все сроки наблюдения (на 14-е сутки 4,8 (2,4; 5,7) нг/мл  по сравнению с 6,3 (4,2; 8,8) нг/мл в группе контроля, p = 0,005). Частота иммунологической дисфункции трансплантата в обеих группах составила 20 %, однако в группе МСК отмечен более низкий индекс активности отторжения (RAI 6 (4; 7) против 7 (4; 8) баллов) и отсутствие случаев гуморального отторжения. Анализ иммунофенотипа выявил формирование «иммуносупрессивного окна» к 4-м суткам послеоперационного периода в группе МСК, характеризующегося снижением абсолютного количества CD16+56+ естественных киллеров и CD3+CD4+ эффекторных Т-клеток памяти при повышении уровня дендритных клеток и иммуносупрессивных В1а-лимфоцитов. Минимизация воздействия такролимуса способствовала более быстрому восстановлению почечной функции с более низкими уровнями креатинина (p < 0,05) и более высокими показателями скорости клубочковой фильтрации (p < 0,05). Продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии и общая длительность госпитализации в группе МСК были меньше.

The aim of the study was to evaluate the possibility of using mesenchymal stem cells (MSCs) to minimize  the nephrotoxic effects of tacrolimus in liver transplant recipients with high risk of developing of acute kidney injury.

In a randomized prospective study, 60 patients who had undergone liver transplantation participated: 30 patients received combined MSC therapy (local intraportal and systemic intravenous administration), 30 patients received standard immunosuppressive therapy. In the MSC group, a faster recovery of graft function with an accelerated decrease in ALT  on days 7 and 10 (p < 0.05) was established with a significantly lower tacrolimus concentration at all follow-up periods  (on day 14: 4.8 (2.4; 5.7) ng/ml compared to 6.3 (4.2; 8.8) ng/ml in the control group, p = 0.005). The frequency of immuno- logical graft dysfunction was 20% in both groups. However, in the MSC group exhibited a lower rejection activity index  (RAI 6 (4; 7) versus 7 (4; 8) points) and no cases of humoral rejection. Analysis of the immunophenotype revealed  the formation of an “immunosuppressive window” by the 4th day of the postoperative period in the MSC group, characterized by a decrease in the absolute number of CD16+56+ natural killer cells and CD3+CD4+ effector memory T-cells with  an increase in the level of dendritic cells and immunosuppressive B1a-lymphocytes. The minimization of tacrolimus contributed to faster recovery of renal function with lower creatinine levels (p < 0.05) and higher GFR values (p < 0.05). The duration  of stay in the intensive care unit and the total duration of hospitalization in the MSC group were shorter.

трансплантация печенимезенхимальные стволовые клеткитакролимуснефротоксичностьострое почечное повреждениеliver transplantationmesenchymal stem cellstacrolimusnephrotoxicityacute kidney injuryReferencesDong, V. Post-liver transplant acute kidney injury / V. Dong, M. K. Nadim, C. J. Karvellas // Liver Transplantation. – 2021. – Vol. 27, N 11. – P. 1653–1664. https://doi.org/10.1002/lt.26094Dong V., Nadim M. K., Karvellas C. J. Post-liver transplant acute kidney injury. Liver Transplantation, 2021, vol. 27, no. 11, pp. 1653–1664. https://doi.org/10.1002/lt.26094Acute kidney injury after liver transplantation / F. Durand, C. Francoz, S. Asrani [et al.] // Transplantation. – 2018. – Vol. 102, N 10. – P. 1636–1649. https://doi.org/10.1097/TP.0000000000002305Durand F., Francoz C., Asrani S., Khemichian S., Pham T., Sung R., Genyk Y. S., Nadim M. K. Acute kidney injury after liver transplantation. Transplantation, 2018, vol. 102, no. 10, pp. 1636–1649. https://doi.org/10.1097/TP.0000000000002305Incidence and impact of acute kidney injury after liver transplantation: A meta-analysis / C. Thongprayoon, W. Kaewput, N. Thamcharoen [et al.] // Journal of Clinical Medicine. – 2019. – Vol. 8, N 3. – P. 1–25. https://doi.org/10.3390/jcm8030372Thongprayoon C., Kaewput W., Thamcharoen N., Bathini T., Watthanasuntorn K., Lertjitbanjong P. [et al.]. Incidence and impact of acute kidney injury after liver transplantation: A meta-analysis. Journal of Clinical Medicine, 2019, vol. 8, no. 3, pp. 1–25. https://doi.org/10.3390/jcm8030372A meta-analysis of the cumulative incidence, risk factors, and clinical outcomes associated with chronic kidney disease after liver transplantation / S. Y. Lim, R. Wang, D. Tan [et al.] // Transplant International. – 2021. – Vol. 34, N 12. – P. 2524–2533. https://doi.org/10.1111/tri.14149Lim S., Wang R., Tan D., Ng C., Lim W., Quek J., Syn N. [et al.]. A meta-analysis of the cumulative incidence, risk factors, and clinical outcomes associated with chronic kidney disease after liver transplantation. Transplant International, 2021, vol. 34, no. 12, pp. 2524–2533. https://doi.org/10.1111/tri.14149Raja, K. Post liver transplant renal dysfunction ‒ evaluation, management and immunosuppressive practice / K. Raja, C. Panackel // Journal of Clinical and Experimental Hepatology. – 2024. – Vol. 14, N 2. – Art. 101306. https://doi.org/10.1016/j.jceh.2023.101306Raja K., Panackel C. Post liver transplant renal dysfunction ‒ evaluation, management and immunosuppressive practice. Journal of Clinical and Experimental Hepatology, 2024, vol. 14, no. 2, art. 101306. https://doi.org/10.1016/j.jceh.2023.101306Farouk, S. S. The many faces of calcineurin inhibitor toxicity ‒ what the FK? / S. S. Farouk, J. L. Rein // Advances in Chronic Kidney Disease. – 2020. – Vol. 27, N 1. – P. 56–66. https://doi.org/10.1053/j.ackd.2019.08.006Farouk S., Rein J. The many faces of calcineurin inhibitor toxicity ‒ what the FK? Advances in Chronic Kidney Disease, 2020, vol. 27, no. 1, pp. 56–66. https://doi.org/10.1053/j.ackd.2019.08.006Calcineurin inhibitor associated nephrotoxicity in kidney transplantation – a transplant nephrologist’s perspective / C. M. Hansen, S. Bachmann, M. Su [et al.] // Acta Physiologica. – 2025. – Vol. 241, N 5. – P. e70047. https://doi.org/10.1111/apha.70047Hansen C., Bachmann S., Su M., Budde K., Choi M. Calcineurin inhibitor associated nephrotoxicity in kidney transplantation – a transplant nephrologist’s perspective. Acta Physiologica, 2025, vol. 241, no. 5, p. e70047. https://doi.org/10.1111/apha.70047Mesenchymal stromal cells: promising treatment for liver cirrhosis / L. Yao, X. Hu, K. Dai [et al.] // Stem Cell Research and Therapy. – 2022. – Vol. 13, N 1. – P. 1–15. https://doi.org/10.1186/s13287-022-03001-zYao L., Hu X., Dai K., Yuan M., Liu P., Zhang Q., Jiang Y. Mesenchymal stromal cells: promising treatment for liver cirrhosis. Stem Cell Research and Therapy, 2022, vol. 13, no. 1, pp. 1–15. https://doi.org/10.1186/s13287-022-03001-zLiver disease and cell therapy: advances made and remaining challenges / S. Khan, S. Mahgoub, N. Fallatah [et al.] // Stem Cells. – 2023. – Vol. 41, N 8. – P. 739–761. https://doi.org/10.1093/stmcls/sxad029Khan S., Mahgoub S., Fallatah N., Lalor P. F., Newsome P. N. Liver disease and cell therapy: advances made and remai- ning challenges. Stem Cells, 2023, vol. 41, no. 8, pp. 739–761. https://doi.org/10.1093/stmcls/sxad029Gao, Y. Advance of mesenchymal stem cells in chronic end-stage liver disease control / Y. Gao, X. Yin, X. Ren // Stem Cells International. – 2022. – Vol. 2022. – Art. 1526217. https://doi.org/10.1155/2022/1526217Gao Y., Yin X., Ren X. Advance of mesenchymal stem cells in chronic end-stage liver disease control. Stem Cells International, 2022, vol. 2022, art. 1526217. https://doi.org/10.1155/2022/1526217Mesenchymal stem cells for immune modulation in systemic lupus erythematosus: from bench research to clinical applications / A. R. Ginting, D. Munir, M. M. Amin [et al.] // Narra Journal. – 2024. – Vol. 4, N 3. – P. e994. https://doi.org/10.52225/narra.v4i3.994Ginting A. R., Munir D., Amin M. M., Darlan D. M., Putra A., Rusda M., Mutiara E., Mayasari E., Rozi M. F. Mesenchymal stem cells for immune modulation in systemic lupus erythematosus: from bench research to clinical appli- cations. Narra Journal, 2024, vol. 4, no. 3, p. e994. https://doi.org/10.52225/narra.v4i3.994Autologous bone marrow-derived mesenchymal stromal cell therapy with early tacrolimus withdrawal: The randomized prospective, single-center, open-label TRITON study / M. E. J. Reinders, K. Groeneweg, S. Hendriks [et al.] // American Journal of Transplantation. – 2021. – Vol. 21, N 9. – P. 3055–3065. https://doi.org/10.1111/ajt.16528Reinders M., Groeneweg K., Hendriks S., Bank J., Dreyer G., de Vries A. [et al.]. Autologous bone marrow-derived mesenchymal stromal cell therapy with early tacrolimus withdrawal: The randomized prospective, single-center, open-label TRITON study. American Journal of Transplantation, 2021, vol. 21, no. 9, pp. 3055–3065. https://doi.org/10.1111/ajt.16528Оценка влияния системного применения мезенхимальных стволовых клеток на восстановление функции печeночного трансплантата в раннем послеоперационном периоде / С. Коротков, Н. И. Дедуля, И. А. Романова [и др.] // Гепатология и гастроэнтерология. ‒ 2025. ‒ Т. 9, № 1. ‒ С. 29‒37.Korotkov S. V., Dedyulya N. I., Romanova I. A., Lebed’ O. A., Kruchenok E. Yu., Fedoruk A. M., Shcherba A. E., Krivenko S. I., Rummo O. O. Evaluation of mesenchymal stem cells systemic application effect on liver transplant function recovery in the early postoperative period. Gepatologiya i gastroenterologiya [Hepatology and gastroenterology], 2025, vol. 9, no. 1, pp. 29‒37 (in Russian).Периоперационные факторы риска развития острого повреждения почек при трансплантации печени / С. Коротков, В. В. Шамрук, A. E. Щерба, O. O. Руммо // Медицинские новости. – 2022. – № 11. – С. 41–45.Korotkov S. V., Shamruk V. V., Shcherba A. E., Rummo O. O. Perioperative risk factors of acute kidney injury after liver transplantation. Meditsinskie novosti [Medical news], 2022, no. 11, pp. 41–45 (in Russian).Клинический протокол «Трансплантация печени (взрослое и детское население)»: утв. постановлением М-ва здравоохранения Респ. Беларусь от 13 февр. 2023 г. № 31 // Национальный правовой Интернет-портал Респуб- лики Беларусь. – URL: https://pravo.by/document/?guid=12551&p0=W22339846p (дата обращения: 10.09.2025).Clinical protocol “Liver transplantation (adult and pediatric population)”: approved by the Resolution of the Ministry of Health of the Republic of Belarus dated February 13, 2023, No. 31. National Legal Internet Portal of the Republic of Belarus. Available at: https://pravo.by/document/?guid=12551&p0=W22339846p (accessed 10.09.2025) (in Russian).Kidney-international.org [Internet]. KDIGO. Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury // Kidney Inter- national Supplements. ‒ 2012. ‒ Vol. 2. – Iss. 1. ‒ P. 1‒138. URL: http:// kidney-international.org.Kidney-international.org [Internet]. KDIGO. Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Interna- tional Supplements, 2012, vol. 2, iss. 1, рр. 1‒138. URL: http://kidney-international.org.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.