vestimИзвестия Национальной академии наук Беларуси. Серия медицинских наукProceedings of the National Academy of Sciences of Belarus, Medical series1814-60232524-2350The Republican Unitary Enterprise Publishing House "Belaruskaya Navuka"10.29235/1814-6023-2025-22-3-220-231vestim-1043Research ArticleКЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МЕДИЦИНАCLINICAL AND EXPERIMENTAL MEDICINEОсобенности иммунного статуса пациентов после трансплантации печени с применением мезенхимальных стволовых клетокCharacteristics of immune status in patients after liver transplantation with mesenchymal stem cell therapyhttps://orcid.org/0000-0002-8536-6911КоротковС. В.KorotkovS. V.

Коротков Сергей Владимирович – канд. мед. наук,доцент

ул. Семашко, 8, 220045, г. Минск, Республика Беларусь

Sergey V. Korotkov – Ph. D. (Med.), Associate Professor.

8, Semashko Str., 220045, Minsk, Republic of Belarus

skorotkov@tut.byhttps://orcid.org/0000-0001-5947-8285СмольниковаВ. В.SmolnikovaV. V.

Смольникова Виктория Владимировна – канд. биол.наук, вед. науч. сотрудник

ул. Семашко, 8, 220045, г. Минск, Республика Беларусь

Viktoriya V. Smolnikova – Ph. D. (Biol.), Leading Researcher

8, Semashko Str., 220045, Minsk, Republic of Belarus

vsmolnikova2603@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4505-4884ГриневичВ. Ю.GrinevichV. Yu.

Гриневич Виктория Юрьевна – заведующий лабораторией

ул. Семашко, 8, 220045, г. Минск, Республика Беларусь

Viktoriya Yu. Grinevich – Head of the Laboratory

8, Semashko Str., 220045, Minsk, Republic of Belarus

grinevich.viktorija@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-0569-6150ЩербаА. Е.ShcherbaA. E.

Щерба Алексей Евгеньевич – д-р мед. наук, профессор

ул. Семашко, 8, 220045, г. Минск, Республика Беларусь

Aleksey E. Shcherba – D. Sc. (Med.), Professor

8, Semashko Str., 220045, Minsk, Republic of Belarus

aleina@tut.byhttps://orcid.org/0000-0002-3011-2287КривенкоС. И.KrivenkoS. I.

Кривенко Светлана Ивановна – д-р мед. наук, профессор

ул. Семашко, 8, 220045, г. Минск, Республика Беларусь

Svetlana I. Krivenko – D. Sc. (Med.), Professor

8, Semashko Str., 220045, Minsk, Republic of Belarus

svtl_kr@tut.byhttps://orcid.org/0000-0001-7023-4767РуммоО. О.RummoO. O.

Руммо Олег Олегович – академик, д-р мед. наук, профессор, директор

ул. Семашко, 8, 220045, г. Минск, Республика Беларусь

Oleg O. Rummo – Academician, D. Sc. (Med.), Professor,Director

8, Semashko Str., 220045, Minsk, Republic of Belarus

olegrumm@tut.byМинский научно-практический центр хирургии, трансплантологии и гематологииMinsk Scientific and Practical Center for Surgery, Transplantology and HematologyМинский научно-практический центр хирургии, трансплантологии и гематологииMinsk Scientific and Practical Center for Surgery, Transplantology and Hematology202531082025223220231Copyright © Коротков С.В., Смольникова В.В., Гриневич В.Ю., Щерба А.Е., Кривенко С.И., Руммо О.О., 20252025Коротков С.В., Смольникова В.В., Гриневич В.Ю., Щерба А.Е., Кривенко С.И., Руммо О.О.Korotkov S.V., Smolnikova V.V., Grinevich V.Y., Shcherba A.E., Krivenko S.I., Rummo O.O.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vestimed.belnauka.by/jour/article/view/1043

Цель исследования ‒ оценка особенностей иммунофенотипа мононуклеаров периферической крови у пациентов после трансплантации печени на фоне системной терапии мезенхимальными стволовыми клетками (МСК) в сравнении с применением стандартных схем иммуносупрессии. Проведено рандомизированное проспективное исследование, включавшее 30 реципиентов. Пациенты основной группы (n = 15) получали стандартную иммуносупрессивную терапию в сочетании с системным введением МСК, пациенты контрольной группы (n  =  15) – только стандартную иммуносупрессию. Проведен комплексный анализ иммунофенотипа мононуклеаров периферической крови методом многоцветной проточной цитофлуориметрии с оценкой основных популяций и субпопуляций лимфоцитов и дендритных клеток. Установлено, что применение МСК способствует формированию иммунотолерантного фенотипа, характеризующегося повышением уровня регуляторных Т-клеток и В1а-лимфоцитов, снижением количества эффекторных CD4+ T-клеток памяти и В-лимфоцитов, а также модуляцией активности дендритных клеток. В группе МСК отмечены меньшая частота острого отторжения (20 % против 33 %), более низкая экспрессия металлопротеиназы-10 в трансплантате, ускоренное восстановление функции печени и возможность снижения дозы такролимуса без риска отторжения. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности применения МСК как дополнительного метода иммуносупрессии при трансплантации печени.

The aim of the study was evaluation of the characteristics of the immunophenotype of peripheral blood mononuclear cells in patients after liver transplantation with systemic mesenchymal stem cells (MSCs) therapy. A randomized prospective study was conducted involving 30 recipients. Patients in the MSC group (n =  15) received standard immunosuppressive therapy in combination with systemic application of MSCs, and patients in the control group (n = 15) received only standard immunosuppression. The analysis of the immunophenotype of peripheral blood mononuclear cells was performed by flow cytometry with assessment of the main populations and subpopulations of lymphocytes and dendritic cells. The application of MSCs resulted in an immunotolerant phenotype, characterized by an increase in the level of regulatory T cells and B1a lymphocytes, a decrease in the number of effector CD4+ memory T cells and B lymphocytes, as well as a modulation of dendritic cells activity. The MSC group demonstrated a lower incidence of acute rejection (20 % compared to 33 %), lower expression of MMP10 in the graft, accelerated recovery of liver function, and the ability to reduce the dose of Tacrolimus without the risk of rejection. These results indicate the potential of MSCs to serve as an additional method of immunosuppression in liver transplantation

трансплантация печенимезенхимальные стволовые клеткииммунофенотипиммуносупрессияотторжение трансплантатаliver transplantationmesenchymal stem cellsimmunophenotypeimmunosuppressiontransplant rejectionReferencesEASL Clinical Practice Guidelines on liver transplantation / D. Samuel, E. de Martin, T. Berg [et al.] // Journal of Hepatology. – 2024. – Vol. 81, N 6. – P. 1040–1086. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2024.07.032Samuel D., de Martin E., Berg T., Berenguer M., Burra P., Fondevila C., Heimbach J. K., Pageaux G.-P., Sanchez-Fueyo A., Toso C. EASL Clinical Practice Guidelines on liver transplantation. Journal of Hepatology, 2024, vol. 81, no. 6, pp. 1040–1086. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2024.07.032Antibody mediated rejection in liver transplantation: immunopathological characteristics and longterm follow-up / L. Cicalese, Z. C. Walton, X. Du [et al.] // Transplant International. – 2024. – Vol. 37. – Art. 13232. https://doi.org/10.3389/ti.2024.13232Cicalese L., Walton Z. C., Du X., Kulkarni R., Qiu S., El Hag M., Stevenson H. L. Antibody mediated rejection in liver transplantation: immunopathological characteristics and longterm follow-up. Transplant International, 2024, vol. 37, art. 13232. https://doi.org/10.3389/ti.2024.13232Sensing acute cellular rejection in liver transplant patients using liver derived extracellular particles: a prospective, observational study / K. Kamali, M. Schmelzle, C. Kamali [et al.] // Frontiers in Immunology. – 2021. – Vol. 12. – Art. 647900. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.647900Kamali K., Schmelzle M., Kamali C., Brunnbauer P., Splith K., Leder A. [et al.]. Sensing acute cellular rejection in liver transplant patients using liver derived extracellular particles: a prospective, observational study. Frontiers in Immunology, 2021, vol. 12, art. 647900. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.647900Longterm outcomes of patients undergoing liver transplantation for acute‐on‐chronic liver failure / V. Sundaram, N. Mahmud, G. Perricone [et al.] // Liver Transplantation. – 2020. – Vol. 26, N 12. – P. 1594–1602. https://doi.org/10.1002/lt.25831Sundaram V., Mahmud N., Perricone G., Katarey D., Wong R., Karvellas C. [et al.]. Longterm outcomes of patients undergoing liver transplantation for acute‐on‐chronic liver failure. Liver Transplantation, 2020, vol. 26, no. 12, pp. 1594–1602. https://doi.org/10.1002/lt.25831Immunosuppressive drugs in liver transplant: an insight / C. Panackel, J. F. Mathew, M. Fawas, M. Jacob // Journal of Clinical and Experimental Hepatology. – 2022. – Vol. 12, N 6. – P. 1557–1571. https://doi.org/10.1016/j.jceh.2022.06.007Panackel C., Mathew J. F., Fawas M., Jacob M. Immunosuppressive drugs in liver transplant: an insight. Journal of Clinical and Experimental Hepatology, 2022, vol. 12, no. 6, pp. 1557–1571. https://doi.org/10.1016/j.jceh.2022.06.007Rationale for the potential use of mesenchymal stromal cells in liver transplantation / M. Vandermeulen, C. Grégoire, A. Briquet [et al.] // World Journal of Gastroenterology. – 2014. – Vol. 20, N 44. – P. 16418–16432. https://doi.org/10.3748/wjg.v20.i44.16418Vandermeulen M., Grégoire C., Briquet A., Lechanteur C., Beguin Y., Detry O. Rationale for the potential use of mesenchymal stromal cells in liver transplantation. World Journal of Gastroenterology, 2014, vol. 20, no. 44, pp. 16418–16432. https://doi.org/10.3748/wjg.v20.i44.16418Mesenchymal stem cell therapy for liver transplantation: clinical progress and immunomodulatory properties / F. Wen, G. Yang, S. Yu [et al.] // Stem Cell Research and Therapy. – 2024. – Vol. 15, N 1. – Art. 320. https://doi.org/10.1186/s13287-024-03943-6Wen F., Yang G., Yu S., Liu H., Liao N., Liu Z. Mesenchymal stem cell therapy for liver transplantation: clinical progress and immunomodulatory properties. Stem Cell Research and Therapy, 2024, vol. 15, no. 1, art. 320. https://doi.org/10.1186/ s13287-024-03943-6Применение мезенхимальных стромальных клеток при трансплантации солидных органов: вызовы и перспективы / Ю. Б. Басок, А. С. Пономарева, Н. В. Грудинин [и др.] // Вестник трансплантологии и искусственных органов. – 2025. – Т. 27, № 1. – С. 114–134.Basok Ju. B., Ponomareva A. S., Grudinin N. V., Kruglov D. N., Bogdanov V. K., Belova A. D., Sevast’yanov V. I. Use of mesenchymal stem cells in solid organ transplantation: challenges and prospects. Vestnik transplantologii i iskusstvennykh organov = Russian journal of transplantology and artificial organs, 2025, vol. 27, no. 1, pp. 114–134 (in Russian).Allogeneic mesenchymal stem cells as induction therapy are safe and feasible in renal allografts: pilot results of a multicenter randomized controlled trial / Q. Sun, Z. Huang, F. Han [et al.] // Journal of Translational Medicine. – 2018. – Vol. 16, N 1. – Art. 52. https://doi.org/10.1186/s12967-018-1422-xSun Q., Huang Z., Han F., Zhao M., Cao R., Zhao D. [et al.]. Allogeneic mesenchymal stem cells as induction therapy are safe and feasible in renal allografts: pilot results of a multicenter randomized controlled trial. Journal of Translational Medicine, 2018, vol. 16, no. 1, art. 52. https://doi.org/10.1186/s12967-018-1422-xКлинический протокол «Трансплантация печени (взрослое и детское население)»: утв. постановлением М-ва здравоохранения Респ. Беларусь от 13 февр. 2023 г., № 31 // Министерство здравоохранения Республики Беларусь. – URL: https://minzdrav.gov.by/upload/dadvfiles/CProtokol/Т-печень.pdf (дата обращения: 14.05.2025).Clinical protocol «Liver transplantation (adult and pediatric population)»: approved by the Resolution of the Ministry of Health of the Republic of Belarus dated February 13, 2023, No. 31. Ministry of Health of the Republic of Belarus. Available at: https://minzdrav.gov.by/upload/dadvfiles/CProtokol/Т-печень.pdf (date of access: 14.05.2025) (in Russian).Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement / M. Dominici, K. Blanc, I. Mueller [et al.] // Cytotherapy. – 2006. – Vol. 8, N 4. – P. 315–317. https://doi.org/10.1080/14653240600855905Dominici M., Blanc K., Mueller I., Slaper-Cortenbach I., Marini F., Krause D. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy, 2006, vol. 8, no. 4, pp. 315–317. https://doi.org/10.1080/146532406008559052016 Comprehensive Update of the Banff Working Group on Liver Allograft Pathology: Introduction of AntibodyMediated Rejection / A. Demetris, C. Bellamy, S. Hübscher [et al.] // American Journal of Transplantation. – 2016. – Vol. 16, N 10. – P. 2816–2835. https://doi.org/10.1111/ajt.13909Demetris A., Bellamy C., Hübscher S., O’Leary J., Randhawa P., Feng S. [et al.]. 2016 Comprehensive Update of the Banff Working Group on Liver Allograft Pathology: Introduction of Antibody-Mediated Rejection. American Journal of Transplantation, 2016, vol. 16, no. 10, pp. 2816–2835. https://doi.org/10.1111/ajt.13909Протокол гистологического исследования дисфункции трансплантата печени / А. М. Борбат, Е. А. Дубова, Е. Р. Гайнуллина, C. B. Лищук // Архив патологии. – 2019. – Т. 81, № 6. – С. 71–73.Borbat A. M., Dubova E. A., Gainullina E. R., Lishchuk S. V. Protocol for histological examination of liver transplant dysfunction. Arkhiv patologii [Archive of pathology], 2019, vol. 81, no. 6, pp. 71–73 (in Russian).Диагностика острого отторжения по пункционным биоптатам аллотрансплантированной печени / Л. Шкалова, Н. П. Можейко, И. М. Ильинский [и др.] // Вестник трансплантологии и искусственных органов. – 2011. – Т. 13, № 3. – С. 15–19.Shkalova L. V., Mozheiko N. P., Il’inskii I. M., Moisyuk Ya. G., Tsirul’nikova O. M., Got’e S. V. The diagnosis of liver allograft acute rejection in liver biopsies. Vestnik transplantologii i iskusstvennykh organov = Russian journal of transplantology and artificial organs, 2011, vol. 13, no. 3, pp. 15–19 (in Russian).Matrix metalloproteinases in liver injury, repair and fibrosis / S. Duarte, J. Baber, T. Fujii, A. Coito // Matrix Biology. – 2015. – Vol. 44–46. – P. 147–156. https://doi.org/10.1016/j.matbio.2015.01.004Duarte S., Baber J., Fujii T., Coito A. Matrix metalloproteinases in liver injury, repair and fibrosis. Matrix Biology, 2015, vol. 44–46, pp. 147–156. https://doi.org/10.1016/j.matbio.2015.01.004Влияние гипотермической оксигенированной машинной перфузии на степень ишемического повреждения трансплантатов печени / Д. Федорук, Л. В. Кирковский, Д. Н. Садовский [и др.] // Военная медицина. – 2020. – № 2. – С. 68–75.Fedoruk D. A., Kirkovskii L. V., Sadovskii D. N., Petrenko K. I., Lebed’ O. A., Fedoruk A. M., Rummo O. O. Influence of hypothermic oxygenated machine perfusion on the degree of ischemic damage of ecd liver grafts. Voennaya meditsina [Military medicine], 2020, no. 2, pp. 68–75 (in Russian).Трухачёва, Н. В. Математическая статистика в медико-биологических исследованиях с применением пакета Statistica / Н. В. Трухачёва. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. – 384 с.Trukhacheva N. V. Mathematical statistics in medical and biological research using the Statistica package. Moscow, GEOTAR-Media Publ., 2013. 384 p. (in Russian).Human mesenchymal stem cells modulate B-cell functions / A. Corcione, F. Benvenuto, E. Ferretti [et al.] // Blood. – 2006. – Vol. 107, N 1. – P. 367–372. https://doi.org/10.1182/blood-2005-07-2657Corcione A., Benvenuto F., Ferretti E., Giunti D., Cappiello V., Cazzanti F. [et al.]. Human mesenchymal stem cells modulate B-cell functions. Blood, 2006, vol. 107, no. 1, pp. 367–372. https://doi.org/10.1182/blood-2005-07-2657Aggarwal, S. Human mesenchymal stem cells modulate allogeneic immune cell responses / S. Aggarwal, M. Pittenger // Blood. – 2005. – Vol. 105, N 4. – P. 1815–1822. https://doi.org/10.1182/blood-2004-04-1559Aggarwal S., Pittenger M. Human mesenchymal stem cells modulate allogeneic immune cell responses. Blood, 2005, vol. 105, no. 4, pp. 1815–1822. https://doi.org/10.1182/blood-2004-04-1559Donor-derived mesenchymal stem cells combined with low-dose tacrolimus prevent acute rejection after renal transplantation: a clinical pilot study / Y. Peng, M. Ke, L. Xu [et al.] // Transplantation. – 2013. – Vol. 95, N 1. – P. 161–168. https://doi.org/10.1097/TP.0b013e3182754c53Peng Y., Ke M., Xu L., Liu L., Chen X., Xia W. [et al.]. Donor-derived mesenchymal stem cells combined with lowdose tacrolimus prevent acute rejection after renal transplantation: a clinical pilot study. Transplantation, 2013, vol. 95, no. 1, pp. 161–168. https://doi.org/10.1097/TP.0b013e3182754c53Morelli, A. E. Dendritic cells: regulators of alloimmunity and opportunities for tolerance induction / A. E. Morelli, A. W. Thomson // Immunological Reviews. – 2004. – Vol. 196, N 1. – P. 125–146. https://doi.org/10.1046/j.1600-065X.2003.00079.xMorelli A. E., Thomson A. W. Dendritic cells: regulators of alloimmunity and opportunities for tolerance induction. Immunological Reviews, 2004, vol. 196, no. 1, pp. 125–146. https://doi.org/10.1046/j.1600-065X.2003.00079.xLiu, Y. Dendritic cell subsets and lineages, and their functions in innate and adaptive immunity / Y. Liu // Cell. – 2001. – Vol. 106, N 3. – P. 259–262. https://doi.org/10.1016/s0092-8674(01)00456-1Liu Y. Dendritic cell subsets and lineages, and their functions in innate and adaptive immunity. Cell, 2001, vol. 106, no. 3, pp. 259–262. https://doi.org/10.1016/s0092-8674(01)00456-1Alloantigen-presenting plasmacytoid dendritic cells mediate tolerance to vascularized grafts / J. C. Ochando, C. Homma, Y. Yang [et al.] // Nature Immunology. – 2006. – Vol. 7, N 6. – P. 652–662. https://doi.org/10.1038/ni1333Ochando J. C., Homma C., Yang Y., Hidalgo A., Garin A., Tacke F. [et al.]. Alloantigen-presenting plasmacytoid dendritic cells mediate tolerance to vascularized grafts. Nature Immunology, 2006, vol. 7, no. 6, pp. 652–662. https://doi.org/10.1038/ni1333СD4+ Т-клетки и их субпопуляции как прогностический маркер острого отторжения при трансплантации почки / С. В. Коротков, А. В. Носик, В. В. Смольникова [и др.] // Наука и инновации. – 2016. – № 8. – С. 33–36.Korotkov S. V., Nosik A. V., Smol’nikova V. V., Grinevich V. Yu., Efimov D. Yu., Syantovich A. A. [et al.]. CD4+ T-cells and their subpopulations as a prognostic marker of acute rejection in kidney transplantation. Nauka i innovatsii [Science and innovation], 2016, no. 8, pp. 33–36 (in Russian).Эффекторные CD4+ Т-лимфоциты и дендритные клетки – неинвазивные биомаркеры позднего клеточного отторжения при трансплантации почки / А. В. Носик, С. В. Коротков, В. В. Смольникова [и др.] // Трансплантология. – 2018. – Т. 10, № 3. – С. 207–216.Nosik A. V., Korotkov S. V., Smol’nikova V. V., Grinevich V. Yu., Efimov D. Yu., Dmitrieva M. V. [et al.]. Effector memory CD4+ T-cells and dendritic cells are noninvasive biomarkers of late cellular rejection after kidney transplantation. Transplantologiya [Transplantology], 2018, vol. 10, no. 3, pp. 207–216 (in Russian).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.